王軼童 綜述 李學(xué)斌 審校

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧大連116011；2.北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，北京100044)

自1958年第一臺(tái)植入性起搏器于瑞典問(wèn)世以來(lái)，隨著植入裝置的性能及其設(shè)計(jì)制造生物工程技術(shù)的不斷提高，心律植入裝置(cardiac implantable electronic device，CIED)[包括起搏器、埋藏式心臟復(fù)律除顫器(implantable cardioverter defrillator,ICD)、心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy,CRT)、植入式Holter]已廣泛用于預(yù)防和治療緩慢性心律失常、快速性心律失常(快速性心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng))及非心電疾患(肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病等)。感染是起搏器植入術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為2%～6%[1-3]。在CIED不斷廣泛應(yīng)用的背景下，其植入感染造成的再住院率、死亡率及醫(yī)療費(fèi)用的增加也越來(lái)越受到關(guān)注?，F(xiàn)對(duì)CIED感染發(fā)生的發(fā)病機(jī)制、臨床診斷、高危因素及處置方法進(jìn)行綜述，旨在進(jìn)一步提高對(duì)起搏器治療感染的認(rèn)識(shí)，能更好地預(yù)防并處理CIED植入感染。

1 CIED感染的病理生理機(jī)制

CIED感染包括起搏器囊袋本身的感染、播散至靜脈系統(tǒng)電極的感染、侵犯心內(nèi)膜的菌血癥和感染性心內(nèi)膜炎。CIED感染病原體最常見(jiàn)的是細(xì)菌，其中85%為葡萄球菌感染，凝固酶陰性的葡萄球菌最多見(jiàn)，約占68%，主要為表皮葡萄球菌，金黃色葡萄球菌約占23%[4]。關(guān)于CIED感染的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前局部術(shù)區(qū)傷口污染、淺表異物的存在被認(rèn)為是誘發(fā)CIED感染的主要因素，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，多數(shù)的早期感染是由于手術(shù)中細(xì)菌污染及設(shè)備生物膜的形成，生物膜不被機(jī)體的免疫系統(tǒng)及傳統(tǒng)抗菌藥物的作用而殺滅[3],因此常規(guī)內(nèi)科治療難以根治植入性裝置感染。

1.1 囊袋感染

大多數(shù)研究者認(rèn)為植入裝置的感染可能是由于術(shù)中的污染，而感染的發(fā)生與裝置的更換和血行感染相關(guān)。約25%的CIED感染發(fā)生于裝置植入的30 d內(nèi)，33%發(fā)生于1個(gè)月～1年內(nèi)，42%發(fā)生于裝置植入1年后[5]，這些數(shù)據(jù)表明約一半的CIED感染與手術(shù)操作相關(guān)。另有研究表明盡管進(jìn)行仔細(xì)的術(shù)前準(zhǔn)備，植入裝置感染后培養(yǎng)的菌株與起搏器囊袋制作過(guò)程中所培養(yǎng)菌株大多一致，表明囊袋感染細(xì)菌的大部分來(lái)源于植入過(guò)程中產(chǎn)生的污染，而植入過(guò)程中可能產(chǎn)生污染的原因包括腋下及周?chē)つw污染、手術(shù)過(guò)程中無(wú)菌操作不夠、術(shù)中切口污染、手術(shù)室空氣消毒等因素。也有一些研究指出經(jīng)驗(yàn)不足的術(shù)者發(fā)生囊袋感染的概率較有經(jīng)驗(yàn)的術(shù)者高，這可能也與手術(shù)操作過(guò)程中造成的囊袋細(xì)菌污染及反復(fù)插入電極致皮膚細(xì)菌污染入囊袋相關(guān)。

Ramsdale等在術(shù)前提取了約470例患者的生物標(biāo)本，并沒(méi)有預(yù)測(cè)隨后發(fā)生的感染，且囊袋組織培養(yǎng)的陽(yáng)性率明顯高于實(shí)際感染的發(fā)生率[2]，表明囊袋細(xì)菌污染并非感染發(fā)生的單一因素。也有研究表明囊袋局部血腫與植入繼發(fā)感染相關(guān)[6]，可能與血液提供了富含致病菌生長(zhǎng)與繁殖需要的營(yíng)養(yǎng)成分有關(guān)。此外機(jī)體免疫力低下、傷口皮膚血運(yùn)差、愈合不佳等均為感染發(fā)生的宿主因素。

1.2 電極的生物膜形成

生物膜的形成是許多亞急性和慢性細(xì)菌感染，包括異物感染的發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵步驟。生物膜難以被傳統(tǒng)的抗生素消除，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的血行感染。生物膜一旦形成，便為游離狀態(tài)的細(xì)菌提供新的黏附位點(diǎn)，同時(shí)細(xì)菌不斷地從生物膜游離釋放出來(lái)成為慢性感染源，可以解釋感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生?？股貙?duì)從生物膜中游離出來(lái)的細(xì)菌有效，但不能消除黏附在生物膜及其內(nèi)的細(xì)菌[7]。生物膜的產(chǎn)生并非是不可避免的，許多情況下，生物膜是由于植入設(shè)備的更換觸發(fā)的[8]，但是其確認(rèn)需要取出CIED設(shè)備及采用先進(jìn)的掃描電子顯微鏡技術(shù)[9]，所以該理論需要今后的論證。

一般情況下，幾乎所有的抗生素組合對(duì)新形成的生物膜均有效，但對(duì)陳舊的生物膜有難度[10]。掃描電鏡下發(fā)現(xiàn)了CIED電極導(dǎo)線(xiàn)所有的裂縫中均有生物膜累積，生物膜上可見(jiàn)多部位定植的金黃色葡萄球菌，可以證明抗生素治療的難度。

1.3 血行感染

當(dāng)遠(yuǎn)離植入裝置部位的感染引起的菌血癥經(jīng)血行播散也可引起植入系統(tǒng)的感染，多見(jiàn)于金黃色葡萄球菌血癥、革蘭氏陰性桿菌菌血癥。電極相關(guān)的感染性心內(nèi)膜炎死亡率高，被認(rèn)為是CIED感染最嚴(yán)重的并發(fā)癥，而晚期發(fā)生電極導(dǎo)線(xiàn)相關(guān)的感染性心內(nèi)膜炎經(jīng)常是由于血行播散感染如透析導(dǎo)管、中心靜脈導(dǎo)管、動(dòng)靜脈瘺或周?chē)撃[而引起[11]。在植入裝置的囊袋未找到感染證據(jù)發(fā)生的電極導(dǎo)線(xiàn)上的贅生物形成或明顯的感染，可以用血行感染解釋?zhuān)@也能解釋有些患者距最后植入術(shù)多年后才發(fā)生感染的這一現(xiàn)象。

2 感染的分類(lèi)及診斷方法

根據(jù)感染發(fā)生的部位、臨床表現(xiàn)不同，診斷方法也略有不同，通常將CIED感染分為兩種。

2.1 局部感染(囊袋感染)

該型是最常見(jiàn)的CIED感染類(lèi)型，多發(fā)生于植入或更換裝置的第1年內(nèi)[11]，起搏器囊袋可表現(xiàn)為局部發(fā)紅及疼痛、局部皮溫高、腫脹、皮膚侵蝕或瘺道形成。多數(shù)患者不伴發(fā)熱，但術(shù)后早期很難與傷口正常生理炎癥反應(yīng)及囊袋血腫區(qū)分，應(yīng)避免任何情況下的經(jīng)皮穿刺抽吸液體[12]，尤其是在明確診斷前不能貿(mào)然打開(kāi)囊袋，因?yàn)槟掖坏┐蜷_(kāi)，就幾乎意味著要把植入系統(tǒng)全部拔除。

2.2 系統(tǒng)感染(菌血癥或感染性心內(nèi)膜炎)

未得到及時(shí)控制的致病菌可能沿著電極導(dǎo)線(xiàn)播散，導(dǎo)致血液感染和/或心內(nèi)膜炎，可有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肺部受累等表現(xiàn)，對(duì)不明原因的長(zhǎng)期發(fā)熱、敗血癥等也應(yīng)高度懷疑CIED感染可能。血培養(yǎng)、囊袋組織培養(yǎng)均有助于明確致病菌，并指導(dǎo)抗生素的選擇。比較常見(jiàn)的細(xì)菌為葡萄球菌屬(金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌)、棒狀桿菌、真菌、霉菌、結(jié)核桿菌等，但并非細(xì)菌培養(yǎng)陰性就意味著不存在感染，細(xì)菌培養(yǎng)陰性的CIED感染比例仍不低，且使用抗生素后細(xì)菌培養(yǎng)的假陰性率波動(dòng)在12%～49%[3]。

超聲心動(dòng)圖對(duì)于感染性心內(nèi)膜炎的診斷及判斷贅生物的位置及大小有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，且能直視瓣膜及心肌損害。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖有著價(jià)格便宜、非侵入性的優(yōu)點(diǎn)，可作為首選，但其診斷感染性心內(nèi)膜炎的敏感性相對(duì)較低。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖雖然價(jià)格較貴，且為侵入性，但在對(duì)感染性心內(nèi)膜炎的診斷敏感性>90%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖的診斷敏感性(30%)，且對(duì)左心系統(tǒng)感染性心內(nèi)膜炎、區(qū)分電極導(dǎo)線(xiàn)近端的組織以及清晰發(fā)現(xiàn)贅生物有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)；但超聲心動(dòng)圖難以鑒別贅生物和血栓形成，需結(jié)合細(xì)菌病原學(xué)及18-氟-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層計(jì)算機(jī)掃描(PET-CT)綜合考慮。

PET-CT既往用于診斷及分期惡性腫瘤，對(duì)于代謝高低的差異判斷有很高的特異性，近期常被用于超聲心動(dòng)圖及心臟核磁掃描難以明確的感染性心內(nèi)膜炎及導(dǎo)線(xiàn)贅生物。感染性心內(nèi)膜炎及導(dǎo)線(xiàn)贅生物的代謝活躍，PET-CT中18-氟-脫氧葡萄糖的攝取率高，能夠與血栓及非感染的贅生物相鑒別，能夠避免長(zhǎng)期使用抗生素、電極拔除的風(fēng)險(xiǎn)，也有助于心腔內(nèi)多電極植入時(shí)感染部位的識(shí)別。因電極導(dǎo)線(xiàn)拔除術(shù)作為 CIED 感染最重要、且唯一有效的治療方法，且伴有心臟破裂、上腔靜脈穿孔、瓣膜損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[13]，有少數(shù)患者因局部皮膚破潰、囊袋局部疼痛而初步診斷為囊袋感染，經(jīng)過(guò) PET-CT的攝取顯像最終明確為非感染病例，從而避免了電極導(dǎo)線(xiàn)拔除術(shù)。

最近有一些研究表明，通過(guò)使用聲波降解法分離生物膜上的細(xì)菌用于診斷植入相關(guān)感染，較傳統(tǒng)診斷方法均有較高的敏感性及特異性[14]，同時(shí)超聲降解法也用于評(píng)估無(wú)感染癥狀CIED囊袋細(xì)菌定植情況。國(guó)內(nèi)外指南提倡采用多種方式達(dá)到病原學(xué)的診斷，如血培養(yǎng)、囊袋組織培養(yǎng)、導(dǎo)線(xiàn)電極、導(dǎo)線(xiàn)贅生物等，但由于其血培養(yǎng)敏感性低，組織細(xì)菌培養(yǎng)受污染的可能性大，均會(huì)造成病原學(xué)的假陰性和假陽(yáng)性可能。因此超聲降解技術(shù)被認(rèn)為是一種敏感性高的分離病原學(xué)的技術(shù)，尤其是對(duì)于已經(jīng)接受抗生素治療的患者[14]。

3 感染率增加的相關(guān)因素

由于植入裝置感染的高風(fēng)險(xiǎn)及感染后處理的難度，在給予植入治療前，需充分評(píng)估感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，目前認(rèn)為慢性腎功能不全、高齡、糖尿病等因素與植入后感染的發(fā)生相關(guān)，但由于這些因素很大程度上均為個(gè)體不能改變的因素(見(jiàn)表1)，所以在植入前應(yīng)注意優(yōu)化可改變的因素。

4 CIED感染處置方法

4.1 藥物使用

4.1.1 抗生素的使用

植入術(shù)前預(yù)防性使用抗生素可以將感染風(fēng)險(xiǎn)減低至0.64%，指南也提出應(yīng)在皮膚切開(kāi)前1 h內(nèi)靜脈注射抗生素，在CIED相關(guān)感染診斷確立時(shí)，無(wú)論內(nèi)科保守治療還是外科拔除治療，都必須啟動(dòng)抗生素治療[2-3]，因此可以認(rèn)為抗生素治療是CIED植入和感染治療的基礎(chǔ)。在抗生素的選擇方面通?；诟采w最可能的病原體(常見(jiàn)的葡萄球菌屬)選擇各種頭孢類(lèi)抗生素治療，最常用的抗生素為一代頭孢類(lèi)抗生素頭孢唑林，其抗菌作用兼有青霉素、耐酶和氨芐青霉素特點(diǎn)[15]，優(yōu)于二三代頭孢類(lèi)抗生素，但對(duì)革蘭氏陰性桿菌的效果不及二三代頭孢。萬(wàn)古霉素、替考拉寧、達(dá)托霉素、利奈唑胺有相似的對(duì)革蘭式陽(yáng)性桿菌抗菌活性。由于植入裝置感染控制不佳會(huì)導(dǎo)致電極相關(guān)感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生，所以推薦靜脈注射方法而非囊袋局部用藥[16]，抗生素的療程一般在7～10 d。對(duì)于復(fù)雜裝置[ICD、心臟再同步化除顫器(CRT-D)等]的感染及感染性心內(nèi)膜炎的處置方法與上述一致，但感染性心內(nèi)膜炎抗生素使用療程一般在6～8周，菌血癥療程一般在14 d。

表1 影響CIED裝置感染率增加的相關(guān)因素[12]

注： Charlson合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index)：對(duì)患者合并癥情況進(jìn)行積分評(píng)價(jià)，其評(píng)分對(duì)患者生存率及預(yù)后有明顯影響。具體內(nèi)容包括心肌梗死、充血性心力衰竭、周?chē)匝芗膊?、腦血管疾病、慢性阻塞性肺病、結(jié)締組織疾病、消化性潰瘍疾病、糖尿病、慢性腎臟疾病等各個(gè)方面。其中相對(duì)危險(xiǎn)度>1為危險(xiǎn)因素，相對(duì)危險(xiǎn)度<1為保護(hù)性因素。

4.1.2 抗凝藥物的使用

目前心房顫動(dòng)和機(jī)械心臟瓣膜的患者接受抗凝治療的比例逐年上升[17]，同樣用于服用阿司匹林和氯吡格雷防治支架后血栓形成的比例也成上升趨勢(shì)，這些患者圍手術(shù)期抗凝或抗血小板治療可能增加術(shù)后囊袋血腫的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)最近的文獻(xiàn),30%的CIED患者在手術(shù)過(guò)程中接受抗凝或者抗血小板治療[18]。對(duì)于圍手術(shù)期抗凝治療，目前觀點(diǎn)尚不一致。雖然有指南提出對(duì)于長(zhǎng)期服用抗凝藥物的接受胸部手術(shù)的患者，圍手術(shù)期中首選治療劑量的低分子肝素皮下注射或靜脈應(yīng)用普通肝素作為橋接治療[19]，但近期大量的臨床試驗(yàn)表明進(jìn)行心臟起搏器或ICD手術(shù)患者使用橋接治療的患者出血事件及血腫發(fā)生較繼續(xù)華法林治療或者雙聯(lián)抗血小板治療的患者風(fēng)險(xiǎn)高[20]。尚未有關(guān)于新型口服抗凝藥物對(duì)于圍手術(shù)期治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

4.2 裝置拔除

4.2.1 適應(yīng)證

一旦確定植入裝置感染，應(yīng)根據(jù)CIED的工作情況、電極導(dǎo)線(xiàn)測(cè)試正常與否及囊袋感染情況，選用不同的方法進(jìn)行處理。處置方法包括抗生素治療、裝置和電極導(dǎo)線(xiàn)全部取出更換新的裝置、保留電極導(dǎo)線(xiàn)裝置消毒后再植入、對(duì)側(cè)再植入CIED、患側(cè)感染灶清創(chuàng)，上述均結(jié)合抗生素治療。在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)CIED感染的患者中，接受裝置拔除的患者死亡率較保守治療的死亡率低且無(wú)復(fù)發(fā)性感染[21]，且目前的指南也指出拔除電極導(dǎo)線(xiàn)是植入裝置感染處置的Ⅰ類(lèi)指征。雖然保守治療失敗率高，但其在中國(guó)所占比例仍不少見(jiàn)[22]。

4.2.2 拔除方法

導(dǎo)線(xiàn)拔除的方法有兩種：一種為內(nèi)科醫(yī)生于導(dǎo)管室在X射線(xiàn)下經(jīng)靜脈拔除電極；第二種為外科開(kāi)胸直視下拔除裝置系統(tǒng)，比較特殊的是兩種技術(shù)的混合方式稱(chēng)為電極導(dǎo)線(xiàn)拔除雜交技術(shù)。

經(jīng)靜脈電極拔除分為以下方法：(1)直接牽引法：可用于牽引血管外電極導(dǎo)線(xiàn)及心腔內(nèi)電極導(dǎo)線(xiàn)，此法雖然操作簡(jiǎn)單但可能由于電極植入時(shí)間的延長(zhǎng)，電極和周?chē)M織粘連嚴(yán)重可能導(dǎo)致?tīng)恳龝r(shí)間長(zhǎng)、電極斷裂或心肌撕裂，所以目前臨床應(yīng)用少。(2)血管內(nèi)反推力牽引技術(shù)：通過(guò)一整套的拔除工具經(jīng)靜脈拔除電極，目前認(rèn)為是最安全和有效的拔除電極的方法。拔除工具主要有：鎖定鋼絲、機(jī)械擴(kuò)張鞘、激光擴(kuò)張鞘、射頻擴(kuò)張鞘、下腔裝置等[23]，可以沿植入導(dǎo)線(xiàn)原靜脈途徑或經(jīng)下腔靜脈途徑拔除。①鎖定鋼絲[24]：在將鋼絲插入中心腔并抵達(dá)電極頭端后，將鋼絲頭端膨脹。鎖定與電極固定為一個(gè)整體，同時(shí)牽引鎖定鋼絲及電極，避免了直接牽引導(dǎo)致的電極拉伸、斷裂以及頭端分離。鎖定鋼絲的問(wèn)世奠定了電極拔除技術(shù)的不斷邁進(jìn)。②各種鞘管：包括機(jī)械鞘、激光鞘、電外科鞘、伸縮鞘，分別借用機(jī)械力、激光能量、射頻能量來(lái)固定、牽引和拔除電極導(dǎo)線(xiàn)、分離電極導(dǎo)線(xiàn)與周?chē)男募〗M織，使電極導(dǎo)線(xiàn)容易拔出，其中Evolution鞘管作為改進(jìn)的機(jī)械鞘，增加了分離電極包裹效率，并且在與snare針眼圈套拔除裝置相對(duì)照的研究中，Evolution鞘管具有更低的手術(shù)射線(xiàn)曝光時(shí)間及更低的手術(shù)并發(fā)癥特點(diǎn)[25]。③針眼圈套拔除裝置(snare)：采用股靜脈長(zhǎng)鞘推送至心腔，將頭端金屬抓捕器推出鞘管，將電極體部納入鞘管腔內(nèi)，撤出體外。(3)外科開(kāi)胸取導(dǎo)線(xiàn)：即開(kāi)胸手術(shù)切開(kāi)心房或心室，直視下取出電極導(dǎo)線(xiàn)，該方法創(chuàng)傷大，不適宜于年齡大和一般情況差的患者，而適宜于血管內(nèi)反推力牽引法失敗或有禁忌(如贅生物)或者經(jīng)靜脈拔除失敗但必須拔除電極導(dǎo)線(xiàn)的患者。

4.2.3 術(shù)后并發(fā)癥

并發(fā)癥通常分為手術(shù)中及手術(shù)后。術(shù)中并發(fā)癥包括心肌損傷、心臟壓塞、血管或瓣膜撕裂、血胸、氣胸、肺栓塞等。手術(shù)過(guò)程需進(jìn)行外科開(kāi)胸的準(zhǔn)備。為了減少風(fēng)險(xiǎn)，患者的心臟病史、適應(yīng)證及手術(shù)的并發(fā)癥、可能面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)以及取出后的計(jì)劃都需詳細(xì)的權(quán)衡和決定。循證醫(yī)學(xué)研究顯示植入電極時(shí)間長(zhǎng)、女性、ICD的電極這些因素與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率成正相關(guān)[26]。

4.3 再植入

在植入裝置及電極拔除后需重新評(píng)估CIED的植入指征，原因可能與某些心律失常疾病已被解決，回顧性研究提示20%～40%接受電極拔除的患者不需再次植入裝置[27-28]。有關(guān)再植入時(shí)間普遍的觀點(diǎn)是應(yīng)個(gè)體化，一般認(rèn)為除感染性心內(nèi)膜炎伴瓣膜贅生物需血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰14 d后再植入其他類(lèi)型的CIED感染需血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰3 d后即可再次植入新裝置。

為防止感染的反復(fù)及進(jìn)展，術(shù)中需對(duì)感染灶徹底清創(chuàng)，對(duì)于需再植入的通常優(yōu)先對(duì)側(cè)胸部，其次可選擇髂靜脈入路。雖然相關(guān)共識(shí)及指南均不推薦感染裝置消毒后再植入，但研究提示對(duì)原裝置進(jìn)行環(huán)氧乙烷消毒后再植入的隨訪(fǎng)結(jié)果提示并無(wú)感染再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。

5 結(jié)論

隨著CIED植入術(shù)及患者合并癥的逐年增加，感染成為一個(gè)日益嚴(yán)重的問(wèn)題，管理的關(guān)鍵在于預(yù)防及治療，在植入前詳細(xì)評(píng)估收益及風(fēng)險(xiǎn)；由于感染癥狀多樣及不典型，診斷常比較困難，CIED感染的治療包括抗生素治療及完整去除CIED裝置，對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要。未來(lái)為減少CIED感染仍需流行病學(xué)資料的收集，多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和普及感染的識(shí)別及治療。