吳雙 綜述 楊艷敏 審校

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心內(nèi)科急重癥中心，北京100037)

據(jù)研究報道，在非瓣膜性心房顫動患者中，伴有一項非性別相關(guān)卒中危險因素的患者，即CHA2DS2-VASC評分為1分的男性患者或CHA2DS2-VASC評分為2分的女性患者，約占10%[1]。目前，對于此類心房顫動患者人群血栓栓塞預(yù)防的最佳治療尚存有爭議，2014年美國心臟協(xié)會、美國心臟學(xué)會和/美國心律學(xué)會聯(lián)合制定的心房顫動管理指南不推薦予以此類患者包括抗凝藥物或阿司匹林的抗血栓治療(推薦級別Ⅱb，證據(jù)級別C)[2]，而2016年歐洲心臟病學(xué)會更新的心房顫動指南建議在評估患者出血風(fēng)險并考慮患者個人意愿的基礎(chǔ)上，可予以華法林或新型口服抗凝藥物的治療(推薦級別Ⅱa，證據(jù)級別A)[3]。隨著此領(lǐng)域新的研究證據(jù)的出現(xiàn)，現(xiàn)就患者人群的抗血栓治療進展進行綜述。

1 CHA2DS2-VASC評分為1分的非瓣膜性心房顫動患者的血栓栓塞風(fēng)險

合理抗血栓治療策略的選擇應(yīng)以抗血栓治療能夠帶來預(yù)期凈臨床獲益為前提，即在衡量血栓栓塞和出血事件的嚴重性基礎(chǔ)上，確?？寡ㄖ委熢跍p少血栓栓塞事件發(fā)生的獲益超出其增加的出血風(fēng)險?？鼓委煄淼膬襞R床獲益與絕對卒中風(fēng)險相關(guān)，決策分析表明華法林抗凝治療能夠帶來凈臨床獲益的卒中風(fēng)險閾值為年發(fā)生率在1.7%以上，而新型口服抗凝藥的卒中風(fēng)險閾值為0.9%以上[4]。因此，CHA2DS2-VASC評分為1分的非瓣膜性心房顫動患者是否需要接受抗血栓治療的前提是明確此患者人群的絕對血栓栓塞風(fēng)險，在此基礎(chǔ)上，探索抗血栓治療能否帶來凈臨床獲益。

既往研究顯示，血栓栓塞風(fēng)險在不同CHA2DS2-VASC評分為1分的心房顫動患者人群中存在較大差異，年發(fā)生率0.1%～6.6%(表1)[5-19]。Friberg等[8]對瑞典國家健康注冊數(shù)據(jù)庫的140 420例伴有一項非性別相關(guān)卒中危險因素且未接受抗凝治療的非瓣膜性心房顫動患者進行了回顧性分析，結(jié)果表明，CHA2DS2-VASC評分為1分的男性患者卒中年發(fā)生率0.5%～0.7%，CHA2DS2-VASC評分為2分的女性患者卒中年發(fā)生率0.1%～0.2%，顯著低于抗凝治療能夠帶來凈臨床獲益的卒中風(fēng)險閾值。來自日本、美國和英國的幾項研究同樣表明伴有一項非性別相關(guān)卒中危險因素的心房顫動患者血栓栓塞事件年發(fā)生率低于1%，屬于血栓栓塞低?；颊呷巳篬14,18-19]。然而，兩項來自丹麥心房顫動患者人群的數(shù)據(jù)表明，伴有一項卒中危險因素且未接受抗凝治療的心房顫動患者血栓栓塞事件年發(fā)生率為1.4%和1.5%[5,7]，而中國心房顫動患者隊列研究的數(shù)據(jù)顯示出更高的血栓栓塞風(fēng)險。Chao等[11]對臺灣健康保險數(shù)據(jù)庫中未接受抗血栓治療的心房顫動患者進行分析，發(fā)現(xiàn)伴有一項非性別相關(guān)的卒中危險因素的男性患者和女性患者的缺血性腦卒中年發(fā)生率分別為2.75%和2.55%，而Chan等[15]的研究也得到相似的血栓栓塞風(fēng)險。

上述不同研究的結(jié)果差異可能由以下原因造成：第一，研究終點的定義在不同研究中存在差別，一些研究采用了較嚴格的血栓栓塞終點事件定義，即僅將缺血性卒中作為終點事件[9-11,14,17,19]，而另一些研究則選取相對寬泛的血栓栓塞定義，即采用卒中和系統(tǒng)性栓塞的復(fù)合終點[5,12,16]或是包括卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、系統(tǒng)性栓塞和肺栓塞的復(fù)合終點[6,8]，不同終點事件的定義將會造成事件發(fā)生率的差異；第二，一些研究將未合并危險因素的女性患者納入了分析，而且所占比例上也存在差異，研究表明此患者人群的血栓栓塞風(fēng)險很低[1]，因此，不同比例的未合并危險因素的女性患者的納入將會對血栓栓塞風(fēng)險產(chǎn)生影響；第三，研究所納入的患者存在不同程度的抗血小板藥物治療，這也會對血栓栓塞風(fēng)險產(chǎn)生影響；第四，研究表明構(gòu)成CHA2DS2-VASC評分系統(tǒng)的不同危險因素在增加血栓栓塞風(fēng)險的程度上存在差異，在得分為1分的危險因素中，年齡在65～74歲較其他危險因素，如高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病，可導(dǎo)致更高的卒中發(fā)生風(fēng)險[11]，因此，不同研究所納入患者在得分為1分的卒中風(fēng)險因素的分布差異也會影響到整體的血栓栓塞風(fēng)險。此外，種族差異可能也是造成血栓栓塞風(fēng)險差異的原因。與非亞洲人群相比，卒中風(fēng)險在亞洲人群顯著更高[9-11]。

2 不同抗血栓治療策略在CHA2DS2-VASC評分為1分的心房顫動患者的療效與安全性

2.1 比較口服抗凝藥物與阿司匹林的證據(jù)

一項丹麥注冊研究的數(shù)據(jù)表明，對于伴有一項卒中危險因素的非瓣膜性心房顫動患者，與未接受抗血栓藥物治療相比，阿司匹林不能有效降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險，未能給患者帶來凈臨床獲益，而華法林的抗凝治療因能顯著減少腦卒中的發(fā)生，為伴有一項卒中危險因素的患者帶來明確的凈臨床獲益。此外，與阿司匹林相比，華法林的凈臨床獲益依然顯著存在[20-21]。然而，近期發(fā)表的一項研究則得到不同結(jié)果。研究納入了70 206例英國心房顫動患者，并依據(jù)血栓栓塞風(fēng)險分層，對華法林的凈臨床獲益情況進行評價，結(jié)果顯示，華法林的抗凝治療僅為CHA2DS2-VASC評分2分以上的男性患者以及CHA2DS2-VASC評分3分以上的女性患者帶來顯著的凈臨床獲益，而對于伴有一項非性別相關(guān)卒中危險因素的患者，其凈臨床獲益并不明確[22]。

對比新型口服抗凝藥物與阿司匹林用于心房顫動血栓栓塞預(yù)防的證據(jù)較少，目前僅阿哌沙班得到了評價。AVERROES研究比較了阿哌沙班和阿司匹林在不適合服用華法林的心房顫動患者中血栓栓塞預(yù)防的療效和安全性。對于CHA2DS2-VASC評分為0～1分的患者，與接受阿司匹林治療相比，阿哌沙班組患者具有更低的缺血性腦卒中和大出血事件的發(fā)生風(fēng)險。對于這一血栓栓塞風(fēng)險相對低危的心房顫動患者，阿哌沙班依然顯示出較阿司匹林更好的療效和安全性[23]。

2.2 比較口服抗凝藥物與雙聯(lián)抗血小板藥物的證據(jù)

ACTIVE-W研究評價了口服抗凝藥物與雙聯(lián)抗血小板藥物在非瓣膜性心房顫動患者中預(yù)防卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)血栓栓塞的療效，其事后分析顯示，在CHADS2評分為0～1分的患者中，華法林較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療能顯著減少卒中事件的發(fā)生，且兩組的大出血風(fēng)險無明顯差異，臨床獲益在華法林組更為顯著[24]。目前尚無研究對比新型口服抗凝藥物與雙聯(lián)抗血小板藥物在CHA2DS2-VASC評分為1分的心房顫動患者人群中的療效和安全性。

2.3 比較華法林與新型口服抗凝藥物的證據(jù)

在評價新型口服抗凝藥物用于心房顫動血栓栓塞事件預(yù)防的Ⅲ期臨床大規(guī)模隨機試驗中，僅ARISTOTLE研究納入了血栓栓塞風(fēng)險低危的患者。ARISTOTLE評價了阿哌沙班用于心房顫動患者血栓栓塞風(fēng)險預(yù)防的療效和安全性，研究結(jié)果顯示，對于CHADS2評分為1分的患者，與華法林相比，阿哌沙班有降低卒中和血栓栓塞事件發(fā)生的趨勢，并顯著減少大出血的發(fā)生風(fēng)險[25]。Banerjee等[26]在真實世界心房顫動患者人群中評價了包括華法林、達比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班等不同抗凝藥物治療的凈臨床獲益情況，結(jié)果顯示，對于伴有一項非性別相關(guān)的卒中危險因素的心房顫動患者，無論出血風(fēng)險如何，與未接受抗凝治療相比，華法林的抗凝治療不能帶來明確的凈臨床獲益，而阿哌沙班和達比加群酯則顯示出顯著的凈臨床獲益，這與阿哌沙班和達比加群酯具有較華法林顯著更低的顱內(nèi)出血和大出血的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)；利伐沙班在出血風(fēng)險低危的患者具有顯著的凈臨床獲益，而在出血風(fēng)險高危的患者中，這一凈臨床獲益因大出血風(fēng)險的增加而不再顯著。因此，對于CHA2DS2-VASC評分為1分的心房顫動患者，新型口服抗凝藥因物具有較華法林更好的安全性而能夠為患者帶來凈臨床獲益，而這一臨床獲益似乎在阿哌沙班和達比加群酯更為顯著。

表1 CHA2DS2-VASC評分為1分的非瓣膜性心房顫動患者缺血性卒中/血栓栓塞事件年發(fā)生率匯總

注：NA(not available)：數(shù)據(jù)未能獲取。

3 綜合CHA2DS2-VASC評分為1分的心房顫動患者血栓栓塞風(fēng)險和出血風(fēng)險的考慮

3.1 對CHA2DS2-VASC評分為1分的心房顫動患者進行深入的血栓栓塞危險分層

CHA2DS2-VASC評分為1分的心房顫動患者常存在除CHA2DS2-VASC評分系統(tǒng)之外的其他血栓栓塞危險因素，同時合并有多項血栓栓塞危險因素的患者具有更強的抗血栓治療指征，因此，對CHA2DS2-VASC評分為1分的心房顫動患者進行更深入的風(fēng)險分層十分重要。研究表明，左心耳解剖學(xué)特征可能為低CHADS2評分患者的危險分層提供額外信息[27]。Lin等[28]研究發(fā)現(xiàn)腎功能不全是CHA2DS2-VASC評分為0～1分的低危心房顫動患者發(fā)生血栓栓塞事件和心血管死亡的危險因素。此外，減慢的左心耳血流速率、增加的左心耳開口面積以及新的標志物也與增加的卒中風(fēng)險相關(guān)，提高對CHA2DS2-VASC評分為1分的心房顫動患者的危險分層能力[29-30]。

3.2 充分評估CHA2DS2-VASC評分為1分的心房顫動患者的出血風(fēng)險

在考慮予以CHA2DS2-VASC評分為1分心房顫動患者抗血栓治療時，尤其要注意患者的出血風(fēng)險，并評估可能發(fā)生的不良事件對預(yù)后的影響。研究表明，在心房顫動患者中，出血性卒中所致死亡的風(fēng)險是缺血性卒中所致死亡和顱外出血所致死亡的3倍和5倍[24]。CHA2DS2-VASC評分同為1分的心房顫動患者可能具有顯著不同的出血風(fēng)險，因此，抗血栓治療策略的制定應(yīng)在充分評估患者的出血風(fēng)險的基礎(chǔ)上進行。

4 總結(jié)與展望

CHA2DS2-VASC評分為1分的心房顫動患者從抗血栓治療的獲益尚不明確，已有證據(jù)表明，與未接受抗血栓治療或抗血小板藥物治療相比，抗凝治療似乎能為此患者人群帶來凈臨床獲益，而這在新型口服抗凝藥更為顯著。此外，建立除CHA2DS2-VASC評分系統(tǒng)之外的其他預(yù)測血栓栓塞風(fēng)險的危險因素將有助于改善患者的危險分層，為抗血栓治療策略的選擇提供幫助。對于這一血栓栓塞風(fēng)險相對低危的心房顫動患者，應(yīng)在充分評估患者的血栓栓塞風(fēng)險和出血風(fēng)險的基礎(chǔ)上作出決策。