鄭淼，鄭燕林

脈絡(luò)膜新生血管 （choroidal neovascularization，CNV）是來自脈絡(luò)膜新生血管的增生性改變，好發(fā)于人體眼部視覺最敏銳的黃斑部及其周圍，嚴(yán)重影響視功能，是不可逆性盲的重要致病原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，濕性年齡相關(guān)性黃斑病變中，80%～90%的嚴(yán)重不可逆性中心視力下降是由CNV引起的；而50歲以下的CNV患者中，高度近視黃斑病變導(dǎo)致的CNV是其視力下降的主要原因，約占60%[1]。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人口老齡化進(jìn)程的加快以及近視發(fā)病率的逐年增高，CNV所造成視力喪失的危害更加普遍。

目前以雷珠單抗為代表的抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 藥物已被用于CNV的治療，其有效性被大樣本、多中心的隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究所證實(shí)。但是該類藥品半衰期過短只有頻繁注射才能維持療效、加之藥品本身價(jià)格昂貴，同時反復(fù)注射可能增加眼部及全身副作用及并發(fā)癥。因此，抗VEGF藥物聯(lián)合治療已日益成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

脈絡(luò)膜新生血管屬于中醫(yī)“暴盲”“視瞻昏渺”等范疇，陳達(dá)夫《中醫(yī)眼科六經(jīng)法要》指出：“眼前覺有紅色，視力隨之模糊……方主陳氏生蒲黃湯?！标惱险J(rèn)為黃斑CNV的發(fā)生與各種原因所致的絡(luò)傷出血有關(guān)，治宜涼血止血。本研究在中西醫(yī)對黃斑CNV認(rèn)識的基礎(chǔ)上，通過單獨(dú)玻璃體腔注射雷珠單抗與雷珠單抗聯(lián)合生蒲黃湯的療效對比，探索中醫(yī)藥聯(lián)合抗VEGF藥物治療黃斑CNV更經(jīng)濟(jì)有效的方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究經(jīng)成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均進(jìn)行知情同意并簽署知情同意書。研究對象為2015年3月—2016年4月期間于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（四川省中醫(yī)院）眼科就診的辨證為絡(luò)傷出血證的黃斑區(qū)CNV患者52例（53只眼）（原57只眼，脫落4只眼）。男性患者24例（24只眼），女性患者28例（29只眼）。年齡16～78歲，（67.5±7.8）歲；病程 7 d～38 個月，（9.18±7.00）個月。采用隨機(jī)數(shù)字表法將納入患者分為觀察組和對照組，觀察組納入28例（29只眼），脫落3例（3只眼），對照組納入28例（28只眼），脫落1例（1只眼）。納入分析的兩組患者的性別、年齡、病程等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合黃斑CNV診斷標(biāo)準(zhǔn)：無痛性單眼視力突然下降，或伴視物變形、中央暗點(diǎn)、視物遮擋；眼底檢查見后極部視網(wǎng)膜下片狀出血；光學(xué)相干斷層掃描（OCT）表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素上皮層下團(tuán)狀高反射，視網(wǎng)膜色素上皮層或神經(jīng)上皮層下積液，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度≥250 μm，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜隆起或色素上皮層脫離[2]；熒光素眼底血管造影（FFA）表現(xiàn)為造影早期即出現(xiàn)呈花邊狀、輻射狀或絨球狀的高熒光新生血管形態(tài)，或僅表現(xiàn)為邊界不清的熒光素滲漏（隱匿型）[3]；吲哚菁綠血管造影（ICGA）表現(xiàn)為持續(xù)性異常高熒光[4]。（2）符合中醫(yī)絡(luò)傷出血證：單眼無痛性視力突然下降，甚或盲無所見，伴或不伴視物變形、中央暗點(diǎn)、視物遮擋；黃斑區(qū)可見片狀出血，顏色鮮紅，量較多，可伴有視衣滲出、水腫。伴或不伴全身癥狀，舌紅，苔薄黃，脈弦細(xì)數(shù)或細(xì)澀。（3）年齡在15～78歲之間；（4）全身基礎(chǔ)狀況良好，無嚴(yán)重心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等重大疾病；（5）按需治療，依從性好。

排除標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)檢眼鏡、FFA、OCT檢查，診斷為非活動期病變者；（2）嚴(yán)重心、肺、腎等重大疾??；糖尿病、高血壓、嚴(yán)重心血管疾病等控制不良者或其他可能影響視網(wǎng)膜厚度的疾??；（3）近3個月接受過其他抗VEGF藥物注射、任何形式的眼底激光治療、玻璃體切割等治療者；（4）妊娠及哺乳期婦女。

1.2 治療方案

對照組予雷珠單抗注射液玻璃體腔注射。術(shù)前3 d，患眼使用左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次；常規(guī)檢查血常規(guī)、胸片及心電圖，術(shù)前行沖洗淚道檢查，若均無手術(shù)禁忌指征則安排手術(shù)。手術(shù)室內(nèi)，常規(guī)麻醉、消毒、鋪巾、貼膜。用專用濾過取液針抽取0.05 ml（0.5 mg）雷珠單抗（諾適得，瑞士諾華公司）使用顯微鑷輕微固定眼球，于顳上方距角鞏膜緣3.5～4.0 mm睫狀體扁平部處進(jìn)針，緩慢抽出針頭，立即用無菌棉棒按壓注射針孔，指測術(shù)眼眼壓并檢查光感，結(jié)膜囊涂金霉素眼膏包扎患眼。手術(shù)后第1天，檢查最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、眼前節(jié)及眼底情況，左氧氟沙星滴眼液滴術(shù)眼3～4次/d，持續(xù)用藥3～5 d后停藥。術(shù)后1周及1～10個月每個月復(fù)查BCVA、OCT，必要時行 FFA/ICGA。

觀察組采用玻璃體腔注射雷珠單抗與口服中藥聯(lián)合治療，方予生蒲黃湯，原方如下：生蒲黃20 g，墨旱蓮 20 g，丹參15 g，牡丹皮 15 g，荊芥炭 12 g，郁金15 g，生地黃12 g，川芎6 g。于每次玻璃體腔注藥后1周起口服中藥，每日1劑，水煎煮至300 ml，分3次服用，一次100 ml，飯后服用，連續(xù)服用14 d。

所有患者玻璃體腔注藥均采取1+PRN治療方案，即首次注射雷珠單抗0.5 mg，之后每個月復(fù)診，根據(jù)患者視力、眼底檢查、OCT及FFA/ICGA決定是否再次注射。具體標(biāo)準(zhǔn)參考Pr ONTO研究中所制定的標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者自覺視物變形或遮擋癥狀再次加重或視力下降≥5個字母；（2）眼底檢查黃斑區(qū)有新的出血病灶；（3）OCT顯示視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜內(nèi)積液（或OCT顯示黃斑中心視網(wǎng)膜厚度≥250 μm）；（4）FFA/ICGA顯示CNV病灶滲漏增加或有新病灶出現(xiàn)[5-8]，以上情況出現(xiàn)兩項(xiàng)時，再次行玻璃體腔注射。

1.3 觀測指標(biāo)

分別于治療前和每次玻璃體腔注藥后1～10個月，進(jìn)行以下檢查。

ETDRS視力檢查：操作要求嚴(yán)格驗(yàn)光后在明視條件下以字母為常規(guī)計(jì)數(shù)方法記錄BCVA變化情況[9-11]。

OCT檢查：以黃斑中心凹為中心，對黃斑區(qū)進(jìn)行直線和平行線掃描，掃描深度20 mm，掃描長度5 mm，觀察黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CRT）變化情況。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

觀察終點(diǎn)BCVA提高≥5個字母者為有效，BCVA提高＜5個字母或者下降者為無效[12]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料符合正態(tài)性分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，不符合者以中位及四分位數(shù)[M（Q1，Q3）]表示。 BCVA、CRT組間比較采用重復(fù)測量資料的方差分析，并根據(jù)基線的統(tǒng)計(jì)學(xué)情況將其作為協(xié)變量或采用亞組分析；其他計(jì)量資料組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whittney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 最佳矯正視力（BCVA）

術(shù)前BCVA，對照組61.5±13.9，觀察組38.2±20.1，均符合正態(tài)性分布（Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，對照組P=0.423，觀察組P=0.142），觀察組 BCVA低于對照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.915，P＜0.001）。術(shù)前視力對術(shù)后視力變化的影響較大 （F=21.987，P＜0.001），且與分組間存在交互作用 （F=11.135，P=0.002），為減少術(shù)前視力對術(shù)后視力的影響，將受試者依照術(shù)前視力分為2個亞組（ETDRS字母數(shù)＜47，ETDRS字母數(shù)≥47），亞組與原分組的交互作用存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.911，P=0.031）。

分析結(jié)果顯示，總體上，兩組術(shù)后視力均較術(shù)前有不同程度的提高，各組內(nèi)隨時間變化的趨勢相對一致，并存在一定的組間差異（重復(fù)測量資料的方差分析，F(xiàn)時間=3.120，P時間=0.005；F時間×分組=0.823，P時間×分組=0.609；F分組=4.232，P分組=0.045；F分組×亞組=4.911，P分組×亞組=0.031）。術(shù)前 ETDRS 字母數(shù)＜47 者，觀察組術(shù)后視力平均增加了14.6～23.8個字母，始終優(yōu)于對照組，對照組視力平均增加4.0～12.5個字母，波動不大，但有隨時間增加輕微的下降趨勢（F時間=2.874，P時間=0.049；F時間×分組=3.014，P時間×分組=0.042；F分組=4.020，P分組=0.059）。 術(shù)前 ETDRS字母數(shù)≥47者，觀察組術(shù)后視力平均增加5.5～11.0個，對照組平均增加7.1～8.8個，兩組數(shù)值較為接近，但變化趨勢并不相同，觀察組表現(xiàn)為先升高后降低，隨訪后期低于對照組，對照組術(shù)后視力較為穩(wěn)定（F時間=1.891，P時間=0.108；F時間×分組=2.684，P時間×分組=0.029；F分組=0.037，P分組=0.848）。即從現(xiàn)有數(shù)據(jù)看，對于術(shù)前ETDRS字母數(shù)＜47者，聯(lián)合生蒲黃湯療法改善視力的效果更好，對于術(shù)前字母數(shù)≥47者兩種療法的效果大致相當(dāng)。具體情況見表1，圖1。

總體視力療效：至術(shù)后10個月為止，觀察組21只眼視力提高≥5個字母 （80.77%），5只眼視力提高＜5個字母（19.23%），1只眼視力下降（3.85%）；有效率為80.77%。對照組17只眼視力提高≥5個字母（62.96%），5只眼視力提高＜5個字母（18.52%），4只眼視力下降（14.81%）；有效率為62.96%。

2.2 黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CRT）

術(shù)前 CRT，對照組 394.0（313.00，482.0）μm，觀察組 399.5（336.5，500.2）μm，均不符合正態(tài)性分布（Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，對照組P=0.045，觀察組P＜0.001）， 兩組間CRT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，Z=-0.694，P=0.488）。 以術(shù)前CRT為協(xié)變量，比較兩組術(shù)后CRT變化值隨時間變化的差異，修正后的結(jié)果顯示，兩組CRT變化值總體上較為接近，均呈現(xiàn)為先降低后輕度增加，對照組術(shù)后2～4個月時略有波動，術(shù)后5個月后，兩組CRT變化情況趨于一致 （重復(fù)測量資料的方差分析，F(xiàn)時間=0.386，P時間=0.945；F時間×分組=2.125，P時間×分組=0.044；F分組=1.731，P分組=0.194）。具體見表 2、圖 2。

2.3 注射次數(shù)比較

觀察組注射針數(shù)為2（1，3）次，對照組注射次數(shù)為2（1，3）次。兩組注射針數(shù)非正態(tài)分布，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Mann-WhittneyU 檢驗(yàn)，Z=-0.875，P=0.391）。

表1 兩組黃斑CNV眼治療后不同時間最佳矯正視力（ETDRS）變化值比較（

表1 兩組黃斑CNV眼治療后不同時間最佳矯正視力（ETDRS）變化值比較（

注： 變化值=術(shù)后各時點(diǎn)-術(shù)前。 重復(fù)測量資料的方差分析，F(xiàn) 時間=3.120，P 時間=0.005；F 時間×分組=0.823，P 時間×分組=0.609；F 分組=4.232，P 分組=0.045；F 分組×亞組=4.911，P 分組×亞組=0.031。 ＜47 亞組內(nèi)，F(xiàn) 時間=2.874，P 時間=0.049；F 時間×分組=3.014，P 時間×分組=0.042；F 分組=4.020，P 分組=0.059；≥47 亞組內(nèi)，F(xiàn) 時間=1.891，P 時間=0.108；F 時間×分組=2.684，P 時間×分組=0.029；F 分組=0.037，P 分組=0.848 CNV:脈絡(luò)膜新生血管 ETDRS:早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究視力表

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3 討論

各種原因所致的視網(wǎng)膜色素上皮層功能障礙，脈絡(luò)膜新生血管自脈絡(luò)膜下方向視網(wǎng)膜內(nèi)部生長，引起B(yǎng)ruch膜內(nèi)膠原增厚以及后彈力層斷裂，致使脈絡(luò)膜毛細(xì)血管通過Bruch膜的裂隙進(jìn)入視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）或神經(jīng)上皮層下，形成脈絡(luò)膜新生血管（CNV）。CNV結(jié)構(gòu)不同于正常血管，其血管壁具有高通透性，極容易造成滲出和出血，或引起神經(jīng)上皮層脫離，結(jié)締組織增生，最終機(jī)化形成纖維血管瘢痕，從而造成外層視網(wǎng)膜組織損害而造成視力喪失。CNV多發(fā)生在黃斑區(qū)，可直接造成黃斑結(jié)構(gòu)的損害，從而影響中心視力[13]。CNV繼發(fā)于各種眼部疾病的退行性變：如濕性年齡相關(guān)性黃斑變性 （wet age-related macular degeneration，wAMD）、 病理性近視 （pathologic myopia，PM）、眼底血管樣條紋、眼底黃色斑點(diǎn)癥、脈絡(luò)膜炎、中心性滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎，Behcet病、Vogt-小柳原田綜合征、脈絡(luò)膜骨瘤、脈絡(luò)膜黑色素瘤、脈絡(luò)膜血管瘤以及特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管等。

雷珠單抗能非特異性地結(jié)合多個具有生物學(xué)活性的VEGF-A異構(gòu)體，抑制其與同源受體結(jié)合，從而抑制新生血管形成，減少水腫及出血[14]，現(xiàn)已被證實(shí)是治療黃斑CNV有效且安全性高藥物[15]。雷珠單抗的出現(xiàn)是黃斑CNV患者的福音，但是由于雷珠單抗注射液藥物成本高，價(jià)格昂貴，且半衰期短，須反復(fù)注射，反復(fù)注射導(dǎo)致局部和全身副作用增加，因此怎樣在保證治療效果的前提下，盡可能地減少注射次數(shù)，降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)同時盡可能地減少局部和全身副作用是當(dāng)前臨床研究的熱點(diǎn)。近年來，對于尋求更為合適的注射方案的探討從未停止過，每月治療、6+PRN、3+PRN、PRN治療方案等，每次探索都可能會存在過度治療或治療不足的風(fēng)險(xiǎn)。近期CATT（comparison of age-related macular degeneration treatments trials）研究結(jié)果顯示：按需治療組與每月治療組可獲得等效的視力收益并能盡可能減少注射次數(shù)，而這兩種治療方法相比較，前者可比后者少注射4～5次[8]。因此考慮到患者經(jīng)濟(jì)條件及盡可能減少眼內(nèi)注射風(fēng)險(xiǎn)，該研究采用1+PRN治療方案，即首次注射，每個月隨訪，根據(jù)隨訪情況，必要時給予再次治療，間隔時間≥1個月。

本研究從中西醫(yī)結(jié)合的角度，以新的視角探索新的治療模式，取長補(bǔ)短，希望用最小的費(fèi)用和最大的安全性達(dá)到治療CNV的效果，具有一定的創(chuàng)新性。本研究共納入黃斑CNV 52例（53只眼），其中濕性年齡相關(guān)性黃斑病變 [包括息肉樣脈絡(luò)膜血管病變 polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）]27 只眼，PM繼發(fā)CNV 20只眼，其他疾病所致黃斑CNV 6只眼。其中，對照組PM繼發(fā)CNV 9只眼，AMD+PCV 14只眼，其他疾病所致黃斑CNV 4只眼；觀察組PM繼發(fā)CNV 11只眼，AMD+PCV 13只眼，其他疾病所致黃斑CNV 2只眼。由于各個組內(nèi)每個疾病例數(shù)較少，所以未做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，但是從本研究結(jié)果個例分析來看雷珠單抗治療PM繼發(fā)CNV效果較濕性AMD（包括PCV）效果更為確切。PM繼發(fā)CNV患者在治療后黃斑出血吸收明顯，中心暗點(diǎn)縮小，甚至消失，預(yù)后較濕性AMD（包括PCV)相對較好?？紤]濕性AMD患者存在RPE、Bruch膜和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的萎縮，黃斑區(qū)正常結(jié)構(gòu)遭到不可逆損傷，從而引起視力不可逆性損傷。因此，從本研究結(jié)果來看，相對于前者，濕性AMD視力預(yù)后要差一些。但因該研究旨在研究聯(lián)合中藥對玻璃體腔注射雷珠單抗治療黃斑CNV的療效觀察，所以未對不同病種所致黃斑CNV做系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，更為準(zhǔn)確的結(jié)論需要更大樣本、更多病種、更為專一的研究和觀察。

圖1 兩組黃斑CNV眼治療后最佳矯正視力（ETDRS）變化值的折線圖。變化值=術(shù)后各時點(diǎn)-術(shù)前。依照術(shù)前視力分為2個亞組，ETDRS字母數(shù)＜47組，ETDRS字母數(shù)≥47組 CNV:脈絡(luò)膜新生血管 ETDRS:早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究視力表

表2 兩組黃斑CNV眼治療后不同時間CRT變化值比較[M（Q1，Q3），μm]

圖2 兩組黃斑CNV眼治療后CRT變化值的折線圖 （協(xié)變量修正后）。變化值=術(shù)后各時點(diǎn)-術(shù)前。以術(shù)前CRT為協(xié)變量，術(shù)前CRT=430.51 μm CNV:脈絡(luò)膜新生血管 CRT:黃斑中心視網(wǎng)膜厚度

我們以雷珠單抗為對照，觀察了聯(lián)合應(yīng)用生蒲黃湯對黃斑CNV的療效。生蒲黃湯首見于《中醫(yī)眼科六經(jīng)法要·少陰目病舉要篇》：“眼前覺有紅色，視力隨之模糊，甚至失明，方主陳氏生蒲黃湯?；疾【谜?，則給以桃紅四物湯，……更投以血府逐瘀湯”[16]。陳老認(rèn)為此癥所致出血，是少陰的里熱實(shí)癥，與手少陰心經(jīng)的陰虛內(nèi)熱有所不同。而手少陰心經(jīng)的陰虛內(nèi)熱的眼見紅光，因熱傷其無形之氣，所以雖日久也不失明；而本病之眼前覺有紅色，隨即模糊失明者，是屬熱傷了有形之血。因血的性質(zhì)，過寒則凝，過熱則血液妄行逸出脈外為害。本癥之起，是因少陰經(jīng)脈發(fā)生熱邪。脈被熱傷，血液即生瘀滯；血有瘀滯，脈道循環(huán)即受阻塞；脈道循環(huán)受阻，所以，血管開裂，血即隨熱亂行，而竄于目中，以致失明，治宜涼血止血，活血化瘀。生蒲黃湯以生蒲黃為君藥，具有止血、化瘀、利尿之功效，為止血要藥[17]，《本草匯言》：“蒲黃……血之上者可清……血之滯者可行，血之行者可止。”墨旱蓮、生地黃、荊芥炭滋陰清熱，涼血止血；郁金、牡丹皮、丹參行氣活血，涼血散血；川芎行血活血。方中諸藥合用，共奏滋陰涼血，活血化瘀之功。該方為眼科止血常用方，具有止血不留瘀的特點(diǎn)，因離經(jīng)之血為瘀血，在止血的同時佐以活血，促進(jìn)其吸收與消散而不致瘀血停滯為患。本研究結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組的BCVA提高情況明顯高于單一玻璃體腔注藥組，首次注射后1個月左右視力達(dá)到第1個高峰期，與國內(nèi)外研究結(jié)果相似[18]，觀察終點(diǎn)觀察組有效率為80.77%，高于對照組有效率62.96%。玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合生蒲黃湯治療黃斑區(qū)CNV可提高患者的視功能和臨床療效，減輕視網(wǎng)膜水腫；由本研究觀察結(jié)果，尚不能認(rèn)為聯(lián)合生蒲黃湯能夠減少玻璃體腔注射雷珠單抗治療黃斑CNV的注射次數(shù)。但是由于該研究觀察時間僅有10個月，相對較短，且存在觀察樣本量相對較小、未對不同病種所致黃斑CNV做系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、在臨床觀察前未考慮地圖狀萎縮以及無應(yīng)答等情況，可能會對本研究結(jié)果有影響，因此尚需更為完善的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，收集更多的樣本量，進(jìn)行長期隨訪，以期得到更科學(xué)權(quán)威的研究結(jié)果。

綜上所述，就本研究結(jié)果看，雖然尚不能認(rèn)為聯(lián)合生蒲黃湯可以減少黃斑CNV患眼玻璃體腔注射雷珠單抗的次數(shù)，但是聯(lián)合治療可提高患者的視功能和臨床療效，減輕視網(wǎng)膜水腫，相對僅使用雷珠單抗有一定優(yōu)勢。