苑曉超，李志紅，郭淑芹，周 雪，尹 飛，姚明言，段婷婷

(保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000)

自2003年美國食品藥品管理局(FDA)批準重組人生長激素(recombinant human growth hormone，rhGH)用于治療兒童特發(fā)性矮身材(idiopathic short stature，ISS)后，國內(nèi)外已有較多文獻報道青春期前開始rhGH治療的ISS患兒，其生長速率(growth velocity，GV)增快，并能使終身高(final height，F(xiàn)H)獲益，而青春期才開始rhGH治療的ISS患兒，其終身高是否獲益仍存在爭議。中華醫(yī)學會兒科學分會關(guān)于rhGH的應(yīng)用建議推薦終止ISS患兒rhGH治療的指標為每年GV低于2cm和(或)男孩骨齡>16歲，女孩骨齡>14歲[1]。但在這之前，治療效果可能已減低且已造成巨大的花費。本研究隨訪觀察了33例青春期早期開始rhGH治療的ISS患兒，與以往根據(jù)年齡、骨齡劃分青春期不同，本研究根據(jù)國際標準，依據(jù)Tanner分期及性激素水平較準確判斷青春期啟動與否，測得數(shù)據(jù)更能體現(xiàn)rhGH對青春期早期ISS患兒的治療效果。

1材料與方法

1.1研究對象

將2014年12月至2016年12月期間就診于保定市第一中心醫(yī)院并確診為ISS患兒納入隨訪，給予飲食、運動、睡眠等指導，定期隨訪，隨訪時間為12個月。

1.1.1 ISS診斷標準

①身高低于同種族、同性別及同年齡正常人群身高標準的第3百分位(-1.88SD)；②出生時身長和體重正常(身長≥49cm，體重≥2.5kg)，身材勻稱；③染色體檢查正常，排除其他內(nèi)分泌疾病和慢性疾病；④骨齡正?；蛏匝舆t；⑤兩項不同作用機制誘導的生長激素興奮試驗(胰島素誘發(fā)低血糖及左旋多巴)中至少有1項GH峰值≥10ng/mL[2]。

1.1.2身高參照標準

標準參照2009年首都兒科研究所生長發(fā)育室根據(jù)2005年九省/市兒童體格發(fā)育調(diào)查數(shù)據(jù)研究制定的中國2～18歲兒童身高百分位和標準差(Z分值)數(shù)值及曲線圖。

1.1.3青春期啟動標準

參考2010年衛(wèi)生部發(fā)布的性早熟診療指南。

1.1.4排除標準

①排除外周性性早熟、單純?nèi)榉吭绨l(fā)育、腎上腺功能早現(xiàn)、單純月經(jīng)早初潮者；②排除rhGH停用大于3個月者；③排除應(yīng)用rhGH以外藥物治療矮身材者；④排除隨訪期間患有甲狀腺疾病、糖尿病、腫瘤、肝炎、心臟病等嚴重疾病者。

1.2研究方法

1.2.1分組情況

根據(jù)家長意愿是否應(yīng)用rhGH治療，將ISS患兒分為治療組和對照組。治療組應(yīng)用rhGH(金磊賽增，水劑，每支30IU·10mg-1·3mL-1)0.16～0.18IU·kg-1·d-1，于晚睡前半小時皮下注射，治療后1個月監(jiān)測甲功，發(fā)現(xiàn)伴亞臨床甲狀腺功能減退患兒給予左甲狀腺素鈉片替代治療，保持甲功正常；無其它治療藥物。對照組未給予治療藥物。

1.2.2監(jiān)測指標

①青春期發(fā)育水平。收集所有入組兒童隨訪前的性激素檢測結(jié)果：睪酮(testosterone，T)、雌激素(estradiol，E2)、促卵泡生成素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)，收集性腺、乳腺彩色多普勒結(jié)果，并計算卵巢、卵泡或睪丸大小。②生長速率。收集所有入組兒童隨訪開始前的身高及其年齡、性別、骨齡、胰島素樣生長因子(insulin like growth factor，IGF)-Ⅰ、父母身高等數(shù)據(jù)；監(jiān)測所有入組兒童每月的身高、體重，詳細記錄測量數(shù)據(jù)。計算身高標準差分值(height standard devication score，HtSDS)，計算遺傳靶身高(target height，TH)：父母平均身高，男童加6.5cm，女童減6.5cm。

1.2.3檢查及檢測方法

①對所有入選兒童均于清晨測量身高(cm)及體重(kg)，測量時脫厚衣、脫鞋、脫帽，女孩長發(fā)需散開；由受專業(yè)培訓者進行測量，用固定身高測量儀及體重計測定，測量3次數(shù)據(jù)取平均值，保留小數(shù)點后1位。②骨齡評定采用格羅依希-派爾(Greulich-Pyle，GP)圖譜法判定，結(jié)果均由兩位高年資影像學醫(yī)師閱片后得出。③采用化學發(fā)光免疫分析法，所有血清檢測指標均在清晨8點左右抽靜脈血檢測；采用化學發(fā)光免疫夾心法檢測GH、IGF-Ⅰ、LH、FSH；采用化學發(fā)光免疫競爭法檢測T、E2。試劑盒均由深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學工程有限公司提供。

1.3統(tǒng)計學方法

2結(jié)果

2.1兩組患兒干預(yù)前一般情況比較

入組患兒共62例，完成12個月隨訪病例共33例，年齡均在8～13歲。治療組患兒18例，男9例，女7例，失訪2例；對照組44例，男10例，女7例，失訪27例。兩組患兒治療前年齡、骨齡、HtSDS、TH比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1、表2。

Table 1 Comparison of general situation between two groups before treatment

組別治療組對照組tPHtSDS 男-2.37±0.38-2.18±0.321.16>0.05 女-2.31±0.41-2.13±0.290.97>0.05TH(cm) 男169.42±4.98171.28±2.961.00>0.05 女153.29±5.00156.03±4.951.03>0.05

2.2隨訪中相關(guān)指標的變化情況

經(jīng)rhGH治療可明顯使IGF-Ⅰ升高，與對照組比較差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)，治療1個月時，IGF-Ⅰ達到峰值，之后稍有下降，治療12個月時，與對照組比較，差異仍有統(tǒng)計學意義(P<0.0.5)；治療1年后，骨齡有所變化，與對照組比較△BA差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

組別治療組對照組tPIGF-Ⅰ(ng/mL) 治療前149.66±42.26165.99±49.650.82>0.05 治療1個月214.16±66.17163.05±39.602.71<0.05 治療6個月201.66±53.69163.64±38.652.35<0.05 治療12個月303.68±43.57242.59±46.173.90<0.05△BA(年) 治療12個月0.94±0.431.01±0.370.42>0.05

2.3兩組患兒身高變化情況

隨訪中監(jiān)測兩組患兒身高變化，計算相應(yīng)的HtSDS，至隨訪結(jié)束，對照組患兒身高平均增加(0.18±0.14)SD，治療組患兒身高平均增加(0.38±0.09)SD，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；但兩組患兒HtSDS在0、6、12個月時比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，預(yù)測身高值治療組較對照組身高平均增加1.54cm，見表4。

組別 HtSDS(0個月)HtSDS(6個月)HtSDS(12個月)△HtSDS對照組-2.15±0.26-2.02±0.27-1.97±0.290.18±0.14治療組-2.34±0.38-2.07±0.39-1.97±0.370.38±0.09t1.690.490.024.67P>0.05>0.05>0.05<0.01

2.4不良反應(yīng)情況

在隨訪治療的16例ISS患兒中，經(jīng)rhGH治療后均無血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、腹部臟器彩超檢查的異常。發(fā)生膝關(guān)節(jié)疼痛1例，予熱敷后好轉(zhuǎn)。治療3個月和6個月后，檢查甲功提示亞臨床甲減1例，予左旋甲狀腺素片替代治療，1個月后復(fù)查甲狀腺功能恢復(fù)正常。無過敏、視力下降、頭痛等副作用發(fā)生。

3討論

兒童矮身材是內(nèi)分泌科或兒科醫(yī)師常見的疾病之一，病因復(fù)雜，目前尚無法找到確切病因的稱之為ISS。rhGH是治療ISS最常用的治療手段。目前國內(nèi)外研究表明，rhGH治療青春期前ISS效果良好，副作用少，并能使終身高獲益[3-4]。然而到了青春期，ISS兒童再應(yīng)用rhGH治療，其生長速率增加與否，終身高獲益與否，仍處于爭論之中。

3.1青春期ISS兒童身高增長特點

青春期生長具有明顯的特點，隨著性激素水平的升高，性激素與生長軸及諸多調(diào)控因子共同協(xié)同作用促進骨生長，骨量迅速積累，線性生長加速，身高突增。女孩生長高峰主要在Tanner分期的B2～B3期，男孩則主要在G3～G4期，身高可增加20～25cm。由于男孩青春期比女孩遲2年開始，因此可比女孩多獲得8～10cm身高，更因為男孩在青春期的身高增長速率略高于女孩，在整個青春期中比女孩多獲得3～5cm身高[2，5]。國外研究表明，ISS患兒青春期前生長速率越來越低，至青春期前身高位于-2SD以下，且青春期前緩慢的生長速率對青春期生長并無明顯影響，青春期獲得的身高與出生身長、性別、青春期啟動年齡并無關(guān)系，而青春期啟動時間普遍較正常兒童晚2.21±0.38年，差異具有統(tǒng)計學意義。青春期啟動后，ISS患兒生長速率增加，每年身高平均增加0.19SD，但仍較正常兒童生長速率偏低(0.3SD/年)[5]。

本研究中，未治療的ISS患兒均處于青春期早期，性激素水平升高，生長速率增加，1年中身高平均增加0.18SD，與既往研究結(jié)果相似，較正常兒童生長速率偏低。

3.2 rhGH治療增加青春期ISS患兒生長速率

因青春期生長受激素影響，且具有高度變異性，本研究嚴格納入標準，隨訪開始時，入選患兒均處于青春期早期。隨訪1年結(jié)果表明，兩組患兒生長速率均逐漸增加，至隨訪期結(jié)束，對照組患兒身高平均增加(0.18±0.14)SD，治療組患兒身高平均增加(0.38±0.09)SD，說明rhGH治療使青春期早期ISS患兒生長速率增加，治療有效。IGF-Ⅰ是監(jiān)測rhGH治療的有效指標，主要由生長激素在肝臟轉(zhuǎn)化而來。本研究結(jié)果顯示，治療組IGF-Ⅰ增加明顯，至1個月時已明顯高于未治療組，之后治療組IGF-Ⅰ有所下降，至隨訪結(jié)束時，仍較未治療組偏高(P<0.05)。同時，兩組患兒IGF-Ⅰ均逐漸升高，考慮與性激素作用有關(guān)。至隨訪1年時，兩組患兒骨齡均較隨訪開始前有變化，但骨齡變化差異相近(P>0.05)，說明rhGH治療未額外增加ISS患兒骨齡。

3.3 rhGH治療后1年終身高獲益有限

至隨訪期結(jié)束，治療組身高增加(0.38±0.09)SD，未治療組身高增加(0.18±0.14)SD，兩組生長速率明顯不同，但對于HtSDS無明顯改善，預(yù)測身高值治療組較對照組身高平均僅增加1.54cm。由于本研究隨訪時間較短，未能獲得整個青春期身高增加值。有短期研究表明，在青春期晚期生長激素治療可增加男孩的終身高[6]。國外一項大型的多中心觀察性研究監(jiān)測了生長激素治療從ISS患兒青春期啟動時開始，直到接近尾聲的身高增長數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示治療組比對照組身高平均增加了2～3cm，用藥時間約2～3年，身高增加值有限。但該研究隨訪病例應(yīng)用rhGH劑量不一，劑量偏小為0.4IU·kg-1·w-1或0.02mg·kg-1·w-1，而應(yīng)用大劑量(1.4IU·kg-1·w-1或0.067mg·kg-1·d-1)的小于胎齡兒患者身高增加了0.6SDS，平均治療時間為2.7年(0.2SDS/年)[7]。

3.4本研究不足之處

因本研究僅隨訪至患兒青春期中期，隨訪時間短，樣本量小，獲得證據(jù)有限。青春期發(fā)育的變異性較大，延長生長激素治療時間能否使終身高獲得較好的效益，成本效益又如何，仍需大樣本、長時間隨訪觀察。

綜上所述，rhGH治療可促進青春期早期ISS患兒生長速率增加，應(yīng)用rhGH治療1年后，預(yù)測終身高可獲益，但獲益有限。