彭靖堯，蔡同建，凌 華，張 敏，趙 華，毛德強(qiáng) 綜述，黃 為△ 審校

(1.重慶市疾病預(yù)防控制中心 400042；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院軍隊(duì)流行病學(xué)教研室，重慶 400038)

腎綜合征出血熱(HFRS)是一大類(lèi)主要引起腎臟損傷疾病的統(tǒng)稱(chēng)，其中包含高麗出血熱(KHF)、流行性腎病(NE)、流行性出血熱(EHF)，以前HFRS還被叫做鼠病毒腎病。我國(guó)一直習(xí)慣于使用“流行性出血熱”這個(gè)名稱(chēng)。這類(lèi)疾病的主要臨床表現(xiàn)是出血、發(fā)熱、休克、惡心等[1]。HFRS是由漢坦病毒(HV)引起，HV主要以鼠類(lèi)為宿主攜帶并傳播[2]。最早的HFRS病例報(bào)道在1913年的海參崴，隨后傳播至世界各地，截至目前，全世界五大洲累計(jì)70多個(gè)國(guó)家都有關(guān)于HFRS的報(bào)道[3]。此病在亞洲和歐洲多發(fā)，并且起病急，病死率高，對(duì)人們的健康造成嚴(yán)重危害[4-5]。俄羅斯曾報(bào)道HFRS發(fā)病數(shù)在其人畜共患疾病中占有很大比重。我國(guó)是HFRS累計(jì)病例最多的國(guó)家，報(bào)道了全世界90%以上的病例，且全國(guó)各省(直轄市、自治區(qū))均有病例報(bào)道。本文對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于HFRS的各方面研究進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

1.1流行概況

1.1.1HFRS地理分布 關(guān)于HFRS的流行病學(xué)研究顯示，HFRS的發(fā)病與地理?xiàng)l件有著很大關(guān)系，屬于自然疫源性疾病。特別是由野鼠攜帶病毒引起的HFRS更是存在明顯的地區(qū)性。能夠?yàn)橐笆筇峁┝己脳⒌氐膮^(qū)域(比如森林、荒草地等)是HFRS的潛在疫區(qū)，由家鼠引起的HFRS往往發(fā)生在鼠害嚴(yán)重的地區(qū)。HFRS病例雖然在全世界多個(gè)地區(qū)都有報(bào)道，但是主要集中在我國(guó)以及與我國(guó)毗鄰的韓國(guó)和俄羅斯，這3個(gè)國(guó)家報(bào)道病例占了全世界報(bào)道病例的絕大多數(shù)[6]。受HFRS影響最嚴(yán)重的是我國(guó)，1955年，我國(guó)內(nèi)蒙古地區(qū)的鐵路工人中出現(xiàn)HFRS的暴發(fā)流行，隨后加強(qiáng)了對(duì)HFRS的研究，在之后的一段時(shí)間證實(shí)東北地區(qū)、南方地區(qū)、中部地區(qū)以及西北地區(qū)都存在HFRS的流行。近年來(lái)，有HFRS病例報(bào)道的地區(qū)已經(jīng)遍及中國(guó)31個(gè)省(直轄市、自治區(qū))，其中近年來(lái)報(bào)道病例數(shù)最多的省份是黑龍江省[7]。

1.1.2HFRS流行的季節(jié)性 大量的研究發(fā)現(xiàn),不同地區(qū)HFRS的流行都有著明顯的季節(jié)特點(diǎn)[8]。王芹等[9]在HFRS的相關(guān)研究中指出了此病發(fā)病每年有兩個(gè)高峰期，分別是每年5月和11月，并且11月的發(fā)病高峰要高于5月的發(fā)病高峰。

1.1.3HFRS發(fā)病人群特點(diǎn) 人群對(duì)于HV是普遍易感的，但HFRS病例主要是青壯年，并且男性發(fā)病數(shù)遠(yuǎn)多于女性(男性是女性的2～5倍)。此外，國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究指出此病發(fā)病有明顯的職業(yè)特點(diǎn)，以農(nóng)民為主[10]，國(guó)外也有報(bào)道指出此病的發(fā)病人群主要為農(nóng)村居民[11]，這是由于本病是由鼠類(lèi)宿主攜帶病原傳播，接觸到鼠類(lèi)的機(jī)會(huì)是此病發(fā)病的重要因素。

1.2疫情分布 HFRS絕大多數(shù)病例集中在我國(guó)，其他國(guó)家報(bào)道HFRS疫情主要集中在20世紀(jì)80年代，比較典型的是英國(guó)報(bào)道的由實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物引起的HFRS疫情[12]。近年來(lái)國(guó)外關(guān)于HFRS疫情的報(bào)道較少，筆者查到報(bào)道病例人數(shù)較多的國(guó)家是2002年的克羅地亞，報(bào)道發(fā)病人數(shù)200例[13]；比利時(shí)、法國(guó)、德國(guó)、荷蘭和盧森堡在2005年的報(bào)道，自1990年以來(lái),共有1 114例確診病例[14]，2011年阿爾巴尼亞的東南部地區(qū)也有相關(guān)報(bào)道。作為HFRS的重災(zāi)區(qū)，我國(guó)的疫情形勢(shì)在上世紀(jì)80年代最為嚴(yán)重，發(fā)病人數(shù)最多的年份(1986年)達(dá)到11.5萬(wàn)，這之后發(fā)病人數(shù)開(kāi)始下降，發(fā)病人數(shù)由90年代初的6萬(wàn)降到1999年4萬(wàn)左右，2000年后發(fā)病人數(shù)平穩(wěn)下降，2010年至今發(fā)病率一直穩(wěn)定在1/10萬(wàn)以下。在病死率方面，20世紀(jì)70年代以前，我國(guó)的HFRS的病死率一直維持在8%～10%，隨后由于治療水平的提高，病死率迅速降低，直至近些年HFRS的病死率為0.69%[9]。

2 病原學(xué)特征

2.1病原的發(fā)現(xiàn) 早在20世紀(jì)40年代，國(guó)外研究人員就證實(shí)HFRS是由病毒引起，但一直沒(méi)有成功分離到病毒。1978年，韓國(guó)學(xué)者李鎬汪等，才首次分離到引起HFRS的病毒(HV)；1981年，我國(guó)以及俄羅斯、日本的研究人員也分離到該病毒。布尼亞病毒科的HV，除了引起HFRS外，還會(huì)引起漢坦病毒肺綜合征(HPS)，但我國(guó)尚無(wú)HPS疫情報(bào)道[15]。

2.2HV病原學(xué)

2.2.1HV基因組 HV的基因組為單股負(fù)鏈分節(jié)段RNA，包含有3個(gè)不同片段，分別是S、M、L片段。其中S片段編碼核衣殼蛋白(NP)，NP大約含有430個(gè)氨基酸，在感染細(xì)胞中表達(dá)過(guò)量、含量最多，且具有較高的免疫原性和抗原性。有相關(guān)研究認(rèn)為HV的人體細(xì)胞免疫應(yīng)答與NP蛋白密切相關(guān)[16]。M片段可編碼糖蛋白前體(GPC)，GPC含有約1 150個(gè)氨基酸，GPC分別在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中完成兩次糖基化，被切割然后裂解成G1和G2糖蛋白，HV的生物活性主要決定于G1和G2，HV的生物活性又決定其致病特點(diǎn)。L片段編碼RNA多聚酶，RNA多聚酶含有2 100多個(gè)氨基酸，具有核酸內(nèi)切酶、復(fù)制酶、轉(zhuǎn)錄酶的活性，關(guān)系著HV的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。

2.2.2HV的理化性質(zhì) HV對(duì)有機(jī)溶劑高度敏感，能被丙酮、苯、氯仿等快速滅活，相對(duì)穩(wěn)定于4～20 ℃環(huán)境中，56 ℃ 1 h或者100 ℃ 1 min可很快被滅活，對(duì)紫外線敏感，以上方法滅活HV后，其抗原性保留。

2.2.3HV的分型 由于近些年各國(guó)對(duì)于HV進(jìn)行大量研究，越來(lái)越多HV亞型被發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)已知的HV至少可以分為42個(gè)基因型/血清型。其中已證實(shí)22個(gè)型別可對(duì)人類(lèi)致病，可以引起HFRS的有7個(gè)型別，可引起HPS的有15個(gè)型別，其他10個(gè)型別的HV是否引起人類(lèi)疾病尚不清楚[17]。HV按照宿主動(dòng)物劃分，可以分為4個(gè)類(lèi)群：棉鼠亞科相關(guān)病毒、食蟲(chóng)目相關(guān)病毒、鼠亞科相關(guān)病毒和田鼠亞科相關(guān)病毒。我國(guó)發(fā)現(xiàn)引起HFRS的HV主要是田鼠亞科和鼠亞科相關(guān)病毒。與鼠亞科相關(guān)的HTN和SEO兩種型別的HV是我國(guó)HFRS的主要流行型，在我國(guó)廣泛分布，其中HTN型的HV有9個(gè)亞型，SEO型HV可以分為4～6個(gè)亞型。HTN型引起的病例病情嚴(yán)重，SEO型引起的病例病情較輕[18]。此外，我國(guó)近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)HV的其他型別，均是從鼠類(lèi)宿主體內(nèi)分離得到，目前還未發(fā)現(xiàn)人感染這些型別的HV，見(jiàn)表1。

表1 我國(guó)新發(fā)現(xiàn)HV型別及宿主動(dòng)物

3 宿主動(dòng)物及傳播途徑

3.1宿主動(dòng)物 能夠攜帶HV的宿主動(dòng)物種類(lèi)繁多。目前已發(fā)現(xiàn)173種不同的陸棲脊椎動(dòng)物可以攜帶HV，眾多的動(dòng)物宿主中，小型嚙齒類(lèi)動(dòng)物是引起HFRS的主要宿主動(dòng)物[19]。在我國(guó)，能夠攜帶HV引起HFRS的嚙齒類(lèi)動(dòng)物主要有分為3大類(lèi)，分別是野鼠類(lèi)(黑線姬鼠、大林姬鼠、黑線倉(cāng)鼠、普通田鼠、大足鼠、黃胸鼠)、家鼠類(lèi)(褐家鼠、小家鼠、黑家鼠)及實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(大白鼠、小白鼠)。其中野鼠類(lèi)以黑線姬鼠為主，家屬類(lèi)以褐家鼠為主，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物以大白鼠為主。近年來(lái)有人從家畜的多個(gè)內(nèi)臟器官中檢測(cè)到HV抗體，并分離得到病毒。這些研究說(shuō)明家畜對(duì)HV易感，可以作為HFRS的播散宿主，而家畜與人的生活密切相關(guān)，應(yīng)引起重視。

3.2傳播途徑 HFRS的傳播途徑可以分為3類(lèi)，即動(dòng)物源性傳播(主要是鼠類(lèi)傳播)、垂直傳播和螨媒傳播。HV在鼠類(lèi)宿主體內(nèi)可長(zhǎng)時(shí)間存在，不引起鼠類(lèi)宿主癥狀，這期間HV可以在鼠類(lèi)宿主體內(nèi)大量增殖并通過(guò)宿主排泄物排向外界環(huán)境中，這是動(dòng)物源性傳播成為HFRS的主要傳播途徑的主要原因。此外，人與人之間傳播HV的實(shí)例罕見(jiàn)，阿根廷南部曾經(jīng)有過(guò)1例相關(guān)報(bào)道。

3.2.1動(dòng)物源性傳播 動(dòng)物源性傳播的HFRS按照其傳播的具體方式又可分為接觸傳播、消化道傳播和呼吸道傳播3種傳播方式。(1)接觸傳播。經(jīng)傷口最容易進(jìn)行HV傳播，有實(shí)驗(yàn)表明，HV接種黑線姬鼠，一段時(shí)間后，可以在其血液、尿液、糞便中檢出不同滴度的HV。上述各種標(biāo)本中HV可以通過(guò)破損表皮繼續(xù)感染其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。在實(shí)際報(bào)道病例的相關(guān)研究中，鼠類(lèi)接觸史已經(jīng)證實(shí)成為HFRS發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素[20]。(2)呼吸道傳播。HV在鼠類(lèi)動(dòng)物宿主體內(nèi)感染可以持續(xù)數(shù)周甚至幾個(gè)月，這期間HV經(jīng)過(guò)大量的繁殖后可以達(dá)到極高水平，這種高水平的HV隨宿主的排泄物排到外界環(huán)境中，可形成含高濃度HV的氣溶膠，高濃度的氣溶膠又可以通過(guò)呼吸道感染人類(lèi)及鼠類(lèi)宿主動(dòng)物。已有通過(guò)呼吸道引起的HFRS暴發(fā)的相關(guān)報(bào)道[21]。同時(shí)國(guó)內(nèi)外都有研究人員從飼養(yǎng)動(dòng)物(用于HV實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物)的實(shí)驗(yàn)室空氣中分離到HV。(3)消化道傳播。早期韓國(guó)學(xué)者的相關(guān)研究顯示，HV接種黑線姬鼠后，其唾液和腮腺可以檢測(cè)到HV的特異抗原，后續(xù)的一些研究也證明HV經(jīng)口或者灌胃感染實(shí)驗(yàn)鼠后，處死實(shí)驗(yàn)鼠，可從其肺部組織及腦組織中分離到HV。此外，嚙齒動(dòng)物喜食同類(lèi)尸體，這也成為HV在宿主間傳播的重要因素。

3.2.2蟲(chóng)媒傳播 和布尼亞病毒科的其他4個(gè)屬的病毒一樣，HV具有蟲(chóng)媒傳播特征，國(guó)內(nèi)外研究已證實(shí)螨媒能夠傳播HV[22]。

3.2.3垂直傳播 孕婦感染HV后，可經(jīng)胎盤(pán)感染胎兒，造成胎兒死亡，可從胎兒臟器分離到HV。人工感染實(shí)驗(yàn)室懷孕的小鼠，在胎鼠體內(nèi)，也能分離到HV。

4 HFRS的防治

關(guān)于疾病的各方面研究都是為疾病的防治提供依據(jù)，以便于更好地制訂防治措施?？v觀國(guó)內(nèi)外對(duì)于HFRS的各項(xiàng)研究工作，關(guān)于HFRS的防治，包括HFRS的疫情監(jiān)測(cè)、宿主動(dòng)物防控、免疫防護(hù)3大類(lèi)措施。

4.1HFRS的疫情監(jiān)測(cè) 包括人間疫情和鼠間疫情監(jiān)測(cè)

4.1.1HFRS的人間疫情監(jiān)測(cè) 對(duì)HFRS人間疫情的監(jiān)測(cè)有助于對(duì)疫情及時(shí)掌握、及時(shí)分析處理和預(yù)判其發(fā)展趨勢(shì)。全球90%以上的HFRS病例都在我國(guó)，我國(guó)的人間疫情監(jiān)測(cè)意義重大。20世紀(jì)80年代起，我國(guó)先后建立了48個(gè)HFRS監(jiān)測(cè)點(diǎn)，通過(guò)大量的人間疫情監(jiān)測(cè)工作，弄清了HFRS發(fā)病和死亡特點(diǎn)、人群特征、分布特征、季節(jié)性以及流行趨勢(shì)[7,23]。多年的持續(xù)監(jiān)測(cè)工作顯示，目前我國(guó)HFRS疫情形勢(shì)已相對(duì)穩(wěn)定，由于治療條件的改善，病死率已經(jīng)控制在1%以下[9,24]。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的飛速發(fā)展，HFRS的疫情監(jiān)測(cè)有了新的檢測(cè)手段，可以從基因水平分析和解釋HFRS疫情，同時(shí)也為防治措施提供了新的依據(jù)[25-26]。

4.1.2鼠間疫情監(jiān)測(cè) HFRS鼠間疫情的監(jiān)測(cè)主要是對(duì)鼠類(lèi)宿主進(jìn)行監(jiān)測(cè)，包括鼠類(lèi)宿主的種類(lèi)、數(shù)量以及其HV感染情況，常使用鼠密度和帶毒率來(lái)描述監(jiān)測(cè)結(jié)果。相關(guān)研究表明，HV可以以隱性感染長(zhǎng)期存在于鼠類(lèi)宿主體內(nèi)，鼠密度或者帶毒率的增加都可能成為HFRS暴發(fā)的原因，鼠類(lèi)的活動(dòng)有明顯的區(qū)域特點(diǎn)，對(duì)于那些適宜鼠類(lèi)棲息繁殖的地區(qū)，盡管沒(méi)有HFRS暴發(fā)疫情，也應(yīng)加強(qiáng)鼠間疫情的監(jiān)測(cè)，防患于未然。此外，國(guó)外曾有報(bào)道實(shí)驗(yàn)室鼠類(lèi)引起的HFRS疫情[12]，因此對(duì)于實(shí)驗(yàn)室鼠類(lèi)宿主也應(yīng)該進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

4.2宿主動(dòng)物防控 對(duì)HV動(dòng)物宿主鼠和蜱的防控是預(yù)防HFRS的有效措施。在鼠類(lèi)活動(dòng)頻繁的季節(jié)進(jìn)行滅鼠和滅螨工作以達(dá)到消滅HFRS傳染源的目的，通過(guò)整理環(huán)境、改善生活和工作場(chǎng)所環(huán)境，減少與HV宿主接觸的機(jī)會(huì)進(jìn)而切斷傳播途徑。

4.3免疫防護(hù) 人體感染HV后可以獲得穩(wěn)定且持久的免疫力,很少發(fā)現(xiàn)有二次感染的病例，這一特點(diǎn)決定了免疫防護(hù)成為防治HFRS的重要手段。針對(duì)這個(gè)特點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外成功研制并上市了用于防治HFRS的疫苗(如鼠腦滅活疫苗、細(xì)胞純化疫苗)，這些疫苗接種人體后可產(chǎn)生保護(hù)性抗體持久免疫HV，在HFRS的防治工作中已經(jīng)起到了重要作用[27]。但是，以上滅活疫苗存在的共性問(wèn)題是引起人體的免疫反應(yīng)較弱，且誘導(dǎo)產(chǎn)生的保護(hù)性抗體滴度較低。因此，國(guó)內(nèi)外做了大量關(guān)于HFRS新型疫苗的研究，包括HV基因工程亞單位疫苗、HV載體疫苗、HV核酸疫苗[28]。相關(guān)研究表明，HV基因工程亞單位疫苗可很好地刺激和誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫，產(chǎn)生高水平的特異性抗體[29]。HV載體疫苗在誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答的作用上優(yōu)于早期的滅活疫苗，但其嚴(yán)重缺點(diǎn)是由于載體的使用而降低了疫苗本身的效力。HV核酸疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答不僅能有效保護(hù)同型HV感染，還能對(duì)其他型別的HV感染產(chǎn)生交叉保護(hù)[30]。近年來(lái)，有人研制出HV的氣溶膠疫苗，這種疫苗可以通過(guò)鼻黏膜給藥，這種新型疫苗便于實(shí)現(xiàn)規(guī)?；纳a(chǎn)，簡(jiǎn)化了接種過(guò)程，有利于人群免疫工作的開(kāi)展。

5 HFRS研究工作的展望

從歷史上首次報(bào)道HFRS至今已有100多年歷史，期間人類(lèi)對(duì)HFRS的認(rèn)知從陌生到恐懼，從恐懼到了解，再到對(duì)HFRS的深入研究。目前人類(lèi)對(duì)HFRS的研究極具深度和廣度，從最初的單一病例研究到人群監(jiān)測(cè)，從血清學(xué)水平研究到目前分子生物學(xué)技術(shù)研究的廣泛應(yīng)用。我國(guó)由于受HFRS影響最為嚴(yán)重，對(duì)HFRS進(jìn)行了大量的研究工作，基于這些大量的研究，已經(jīng)建立了一整套系統(tǒng)的、完善的、科學(xué)的方法來(lái)對(duì)HFRS進(jìn)行監(jiān)測(cè)及防控，穩(wěn)定控制了我國(guó)的HFRS疫情。人類(lèi)史上每次與某種疾病的斗爭(zhēng)都是持續(xù)且相對(duì)長(zhǎng)期的，但最終人類(lèi)都迎來(lái)了全面的勝利，比如天花和鼠疫，都是經(jīng)過(guò)激烈斗爭(zhēng)后最終被消滅或是有效控制。隨著人類(lèi)社會(huì)飛速進(jìn)步和發(fā)展，民眾素質(zhì)不斷提高，對(duì)疾病的研究不斷深入，對(duì)疾病的防治手段和措施不斷完善，HFRS及其他嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的疾病將會(huì)被人類(lèi)有效地控制直至消除。