劉春霞，姚小健，趙 龍，田金徽

(1. 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院血液科，蘭州 730000； 2. 蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心， 蘭州 730000)

白血病(ICD-10:C91～C95)亦稱作血癌，是一類造血干細(xì)胞異常的克隆性惡性疾病，嚴(yán)重影響人類生命和健康。據(jù)2003至2007年中國癌癥發(fā)病與死亡顯示[1]，白血病發(fā)病率5.17/10萬，死亡率3.94/10萬。根據(jù)世界癌癥報告(GLOBOCAN 2012)數(shù)據(jù)，我國白血病發(fā)病率和死亡率分別為5.0/10萬和3.8/10萬。目前化療仍是急性白血病的主要治療手段，由于化療的毒副作用較大，且化療過程存在諸多危險因素[2-3]如骨髓抑制期，故輔助治療越來越受到人們的重視。

康艾注射液(Kang ai injection，KAI)主要成分為人參、黃芪、苦參素，不但可以抑制腫瘤細(xì)胞，還可以增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能,減輕放化療毒副作用[4]。近年來，多項臨床研究報道了康艾注射液在惡性腫瘤治療中的輔助作用，如肺癌[5-6]、肝癌[7-8]、胃癌[9-10]等，并已有相關(guān)的系統(tǒng)評價，結(jié)果都顯示KAI能夠有效降低惡性腫瘤化療的毒副作用[11-13]。但KAI輔助急性白血病化療的效果如何，目前尚無相關(guān)系統(tǒng)評價報道。因此，本研究系統(tǒng)、全面收集了KAI聯(lián)合化療對比單純化療治療急性白血病的隨機(jī)對照試驗，并依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價方法，客觀評價并定量分析其臨床療效和安全性，為臨床決策提供依據(jù)。

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計 隨機(jī)對照試驗，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：急性白血病患者經(jīng)過骨髓細(xì)胞形態(tài)和免疫表型檢測確診，性別、種族、年齡及國家等均不限；尚未接受化療；無化療禁忌癥，肝、腎功能、血液學(xué)、心電圖無明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有感染和嚴(yán)重內(nèi)科疾患；同時伴隨其他惡性腫瘤。

1.1.3 干預(yù)措施 KAI聯(lián)合常規(guī)化療方案 vs 單用常規(guī)化療方案，且2組化療方案相同。

1.1.4 測量指標(biāo) 有效性指標(biāo)：完全緩解率：臨床上癥狀與體征消失，血紅蛋白>100 g·L-1，中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109個/L，血小板≥100×109個/L);部分緩解率:血象血紅蛋白 50～100 g/L之間，中性粒細(xì)胞絕對值1～1.5×109個/L，血小板(50～100)×109個/L;未緩解率:血象血紅蛋白<50 g·L-1之間，中性粒細(xì)胞絕對值<1×109個/L，血小板<50×109個/L；安全性性指標(biāo)：骨髓抑制發(fā)生率、消化道反應(yīng)發(fā)生率、感染發(fā)生率(包括口腔感染、上呼吸道感染、肛周組織感染)和全因病死率。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索Cochrane圖書館、Pubmed、EMBASE、CancerLit、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)，檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2015年4月30日。檢索詞包括leukemia、kang ai、白血病、血癌、康艾注射液、康艾注射劑等。 RCT檢索策略參考Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0制定，其他檢索詞采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫進(jìn)行調(diào)整，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。另外，補(bǔ)充檢索了中國RCT數(shù)據(jù)庫，并用Google Scholar、 Medical martix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，追溯已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以獲取數(shù)據(jù)庫檢索未遺漏的相關(guān)信息。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

2位研究者(XX 和XX)交叉核對納入研究的結(jié)果，對有分歧且難以確定的研究是否納入通過討論或第3位研究者決定該研究是否最終納入。缺乏的數(shù)據(jù)通過電話或信件與作者聯(lián)系盡可能補(bǔ)充。提取數(shù)據(jù)主要有：一般資料包括題名、作者、發(fā)表時間和期刊名稱；研究基本特征包括研究對象一般情況、每組患者的基線及干預(yù)措施；測量指標(biāo)：若有分歧可通過討論或根據(jù)第3位研究人員(XX)的意見討論解決。若RCT報告不充分，通過與作者聯(lián)系獲取。

1.4 質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的質(zhì)量評價方法使用統(tǒng)一的量表對納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價：一是采用何種隨機(jī)分配方法，方法是否正確；二是是否進(jìn)行分配隱藏，方法是否正確；三是是否采用盲法，對哪些人實施盲法；四是有無失訪或退出；五是是否存在選擇性報告結(jié)局；六是其他偏倚。質(zhì)量評價由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對，如遇分歧通過討論或請第3位研究者協(xié)助解決。此外應(yīng)用GRADE方法對Meta分析結(jié)果進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本情況

表1顯示，共檢索獲得143篇文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)題名和摘要篩選初步納入13個研究，最后有5個研究240個病例[15-19]符合最后納入標(biāo)準(zhǔn)，具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。4個研究[15-18]的白血病均通過骨髓細(xì)胞形態(tài)和免疫表型檢測確診，1個研究[19]未報告診斷標(biāo)準(zhǔn)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 偏倚風(fēng)險評價

表2顯示，納入研究均未報告具體的隨機(jī)方法和分配隱藏。4個研究[15-18]未對患者和實施者實施盲法，存在高風(fēng)險，1個研究[19]不清楚。5個研究均未報告是否對結(jié)果測量者實施盲法。5個研究均不存在研究的失訪或退出病例，4個研究[15-17,19]對患者的重要結(jié)局指標(biāo)報告缺失，可能存在選擇性報告，其他偏倚均為不清楚。

表1 納入研究基本特征表

注：①消化道反應(yīng)；②髓抑制反應(yīng)；③感染發(fā)生率；④完全緩解率；⑤部分緩解率；⑥未緩解率；⑦全因病死率

表2 納入研究偏倚風(fēng)險評價

注：U.不清楚；L.低風(fēng)險；H.高風(fēng)險

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 完全緩解率 圖2顯示，4個研究[16-19]報告了完全緩解率包含172個患者，其中KAI聯(lián)合化療組90例，單純化療組82人。各研究間比較無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.71，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示KAI聯(lián)合化療比單用化療的完全緩解率好，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.05, 95%CI: 1.04-4.03，P=0.04)。

圖2 KAI聯(lián)合化療與單純化療完全緩解率比較

2.3.2 部分緩解率 圖3顯示，4個研究[16-19]報告的部分緩解率包含172個患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示KAI聯(lián)合化療比單用化療的完全緩解率好，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.12, 95%CI: 0.92-4.89，P=0.08)。

圖3 KAI聯(lián)合化療與單純化療部分緩解率比較

2.3.3 未緩解率 圖4顯示，4個研究[16-19]報告了未緩解率包含172個患者。各研究間存在較低的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.23，I2=30%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，KAI聯(lián)合化療比單用化療在未緩解率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.01, 95%CI: 0.49-2.11，P=0.97)。

圖4 KAI聯(lián)合化療與單純化療未緩解率比較

2.3.4 消化道反應(yīng) 圖5顯示，3個研究[15-17]報告了消化道反應(yīng)發(fā)生情況包含154個患者。各研究間存在較低的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.33，I2=11%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，KAI聯(lián)合化療的消化道反應(yīng)發(fā)生率比單用化療要低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.44, 95%CI: 0.21-0.94，P=0.03)。

2.3.5 感染發(fā)生率 圖6顯示，4個研究[15，17-19]報告了化療感染發(fā)生情況，包含175個患者。各研究間存在較高的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.01，I2=73%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示康艾注射液聯(lián)合化療的感染發(fā)生率比單用化療要低，但結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.72, 95%CI: 0.19-2.82，P=0.64)。

圖5 KAI聯(lián)合化療與單純化療的消化道反應(yīng)發(fā)生率比較

圖6 KAI聯(lián)合化療與單純化療的感染發(fā)生率比較

2.3.6 骨髓抑制反應(yīng) 圖7顯示，3個研究[15-17]報告了骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生情況，包含138個患者。各研究間存在較低的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.22，I2=33%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示KAI聯(lián)合化療的骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率比單用化療要低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.44, 95%CI: 0.21-0.94，P=0.03)。

圖7 KAI聯(lián)合化療與單純化療骨髓抑制發(fā)生率比較

2.3.7 全因病死率 圖8顯示，僅有1個研究[18]報告了全因病死率，2組結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.24, 95%CI: 0.01-6.19，P=0.39)。

圖8 KAI聯(lián)合化療與單純化療全因病死率比較

2.4 發(fā)表偏倚

由于本文最終納入原始研究的數(shù)量較少，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價制定的原則和方法，不適合運(yùn)用漏斗圖或統(tǒng)計檢驗方法探測是否存在發(fā)表偏倚，因此本研究未對發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2.5 證據(jù)質(zhì)量分級

表3顯示，運(yùn)用GRADE對報告的7個結(jié)局指標(biāo)所包含的證據(jù)體進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級，結(jié)果顯示6個結(jié)局的證據(jù)質(zhì)量為低，1個為極低。

3 討論

KAI是從人參、黃芪、刺五加、斑蝥等中草藥中經(jīng)現(xiàn)代工藝提取而成的中藥制劑，具有抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等多靶點(diǎn)治療功能。以往研究發(fā)現(xiàn)，KAI有以下4類藥理作用，一是切斷腫瘤細(xì)胞DNA分子鏈，抑制腫瘤細(xì)胞增殖；二是直接殺死腫瘤細(xì)胞，縮小腫瘤體積；三是提高人體對腫瘤細(xì)胞侵蝕的抵抗力；四是止痛、止吐、 止瀉。將KAI應(yīng)用于輔助化療可有助于降低惡性腫瘤化療的不良反應(yīng)發(fā)生率[21-22]。本研究通過系統(tǒng)檢索5個隨機(jī)對照研究，分析KAI聯(lián)合化療相對于單用化療能否緩解白血病的臨床癥狀以及化療的不良反應(yīng)發(fā)生率。

Meta分析結(jié)果顯示，與單用化療方案比較，KAI聯(lián)合化療方案可提高急性白血病臨床癥狀緩解率，降低患者化療后骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率，同時減少胃腸道反應(yīng)等，二者在感染發(fā)生率和全因病死率方面無差異。但這些結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量均為低或極低，即我們對結(jié)果估計值的可靠性很不確定。

本研究的優(yōu)勢在于通過系統(tǒng)檢索所有符合主題的隨機(jī)對照試驗，由多個研究人員進(jìn)行詳細(xì)的資料提取，減少偶然偏倚，并通過嚴(yán)格統(tǒng)計方法進(jìn)行合并結(jié)果。另外本文由于是基于RCT進(jìn)行的Meta分析，因此在一定程度上對其中可能存在的混雜因素進(jìn)行了有效控制，有利于進(jìn)一步分析KAI聯(lián)合化療治療急性白血病的有效性和安全性。本研究也存在一些局限性，如5篇納入的研究未報告具體隨機(jī)方法，并未對患者和實施者進(jìn)行盲法，對于最后的結(jié)果可能有較大的影響。更需要注意的是，本研究雖然進(jìn)行了系統(tǒng)全面的檢索，但最后納入的研究都是中文，人群的代表性有限。

表3 GRADE分級結(jié)果

綜上所述，KAI聯(lián)合化療方案在治療急性白血病方面優(yōu)于單純使用化療方案。Meta分析結(jié)果顯示，KAI對化療的白血病患者有一定輔助治療作用，主要體現(xiàn)在緩解患者臨床癥狀，降低胃腸道反應(yīng)以及骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率。但由于本系統(tǒng)評價所納入的研究質(zhì)量不高，且樣本量較少，GRADE分級結(jié)果證據(jù)質(zhì)量為低或極低，即上述結(jié)論存在偏倚的可能性較大，尚需設(shè)計嚴(yán)密、實施科學(xué)的大樣本研究進(jìn)一步證實。