任艷麗 王建林

[摘要]鍶是生物有機(jī)體內(nèi)必需的微量元素之一，在體內(nèi)發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用。通過探討鍶在人體內(nèi)的分布與代謝，鍶元素與骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、齲齒和神經(jīng)興奮的關(guān)系等5個方面鍶的研究進(jìn)展以及目前存在的一些問題，以期為開發(fā)含鍶藥物、礦泉水、保健品等產(chǎn)品和確定每日鍶的合適攝入量提供一定的科學(xué)依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]鍶；骨質(zhì)疏松癥；心血管疾??；齲齒；神經(jīng)興奮

[中圖分類號]R 15132[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號]10050310（2018）01004406

Research Progress on the Biological Effect of Strontium

Ren Yanli，

Wang Jianlin

（School of Life Science， Lanzhou University， Gansu Key Laboratory of Biomonitoring and Bioremediation for

Environmental Pollution， Lanzhou 730000，China）

Abstract： Strontium is one of the essential trace elements in organism， and plays important biological role. In this paper， we discuss the distribution and metabolism of strontium in human body and animals， and the research progress on the relationship between strontium and osteoporosis， cardiovascular disease， dental caries and nerve stimulation. We aim to provide scientific basis for exploiting strontiumcontaining drugs， mineral water， health care product and so on， and determine the daily intake of strontium.

Keywords： Strontium； Osteoporosis； Cardiovascular disease； Dental caries； Nerve excitability

金屬元素鍶、鈣以及鎂等均屬于堿土金屬元素，但是，在地球上，鍶以及鍶的化合物的含量要低于鈣和鎂的含量。從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來看，鍶在地殼元素豐富度排名第15，其質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)到450 mg/kg。在海水中，鍶的質(zhì)量濃度為8 mg/L；在淡水中，比如說溪水、井水或者泉水中，鍶的質(zhì)量濃度僅為0021～0375 mg/L[12]。鍶在人體內(nèi)質(zhì)量分?jǐn)?shù)不低于005%，為人體的必需元素[34]，與骨質(zhì)疏松癥、心血管病、神經(jīng)興奮和齲齒的發(fā)生有著密切的關(guān)系。

1鍶在人體內(nèi)的分布和代謝

正常人體內(nèi)鍶約為320 mg，其中約90%的鍶分布在骨骼和牙齒內(nèi)，其余的存在于血液、肌肉和頭發(fā)中，其中頭發(fā)

中鍶的質(zhì)量分?jǐn)?shù)可達(dá)39 μg/g。人體內(nèi)的鍶大部分是從口攝入，由消化道吸收（少量是通過肺、皮膚等組織攝入），經(jīng)過代謝，大部分鍶隨糞便排出體外，少部分隨尿液排出，也有少量可從乳汁排出，傳給子代。在人體中，鍶能夠通過被動轉(zhuǎn)運或者主動運輸?shù)姆绞奖荒c道吸收[5]，腸道中鍶含量高時，可能主要是通過被動轉(zhuǎn)運進(jìn)入血液，從高濃度轉(zhuǎn)運至低濃度，順著濃度差，不需要消耗能量；而在鍶濃度比較低時則可能是通過主動運輸，通過消耗能量使鍶離子從低濃度轉(zhuǎn)運到高濃度，最終的結(jié)果使正常人的血清鍶維持在46 μg/L左右，全血中的鍶約為39 μg/L。

2鍶與骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥是一種由于人的年齡增大、婦女絕經(jīng)以及其他因素導(dǎo)致骨組織出現(xiàn)骨量下降、骨密度降低以及骨的微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的一種全身性、系統(tǒng)性的骨骼疾病，其進(jìn)一步發(fā)展會導(dǎo)致人體的骨脆性增加以及骨折率提高[6]。在正常人體發(fā)育過程中，從出生到30～35周歲期間，骨轉(zhuǎn)換率（骨轉(zhuǎn)換率是骨吸收和骨形成的速率比）高，骨形成大于骨吸收，骨量增加，骨密度上升，但30～35周歲之后尤其是婦女絕經(jīng)之后，則發(fā)生相反的變化，骨轉(zhuǎn)換率降低，骨形成小于骨吸收，使得骨量下降，骨密度降低，骨原有的微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率提高[7]。骨質(zhì)疏松癥不僅給患者帶來難以忍受的身心痛苦，而且能使關(guān)節(jié)置換手術(shù)、牙種植術(shù)等存在嚴(yán)重術(shù)后危險，因此，研究者致力于開發(fā)改善或者治療這一疾病的藥物，但目前治療骨質(zhì)疏松

癥的藥物大致分為兩大類，一類為抗骨吸收的藥物，如鈣劑、維生素D、雌激素等，另一類為促進(jìn)骨形成的藥物，如氟化物，前者主要是通過調(diào)節(jié)抑制骨吸收的鈣負(fù)平衡而治療骨質(zhì)疏松癥，但同時會有抑制骨形成的負(fù)面影響[8]。直到法國施維雅公司研制出一種雷納酸鍶的藥物——既能促進(jìn)骨形成，又能抑制骨吸收，較平衡地調(diào)節(jié)骨的變化，因此，該藥物的出現(xiàn)成為抗骨質(zhì)疏松癥的重要里程碑[6]。

鍶鹽能夠在骨重建過程中發(fā)揮作用，一方面是間接產(chǎn)生影響，比如說高劑量的鍶可能減少腸對鈣的吸收從而影響骨重建過程，也可能是減少十二指腸中CaBP含量，亦或是抑制了維生素D形成過程中25羥基維生素D3向1，25二羥基維生素D3轉(zhuǎn)化的過程[912]；另一方面則是直接產(chǎn)生影響，主要是從成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞兩方面進(jìn)行。

北京聯(lián)合大學(xué)學(xué)報2018年1月

第32卷第1期任艷麗等：鍶的生物學(xué)效應(yīng)研究進(jìn)展

在破骨細(xì)胞中，一方面是通過RANKLRANKOPG信號通路來抑制骨吸收過程，成骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞均表達(dá)RANKL和OPG兩種信號分子，前者能夠與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面的RANK受體結(jié)合，促進(jìn)破骨細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，成熟的破骨細(xì)胞可以吸收礦化的骨質(zhì)組織，但是OPG是RANKLRANK結(jié)合的誘導(dǎo)受體，抑制破骨細(xì)胞的分化，鍶鹽能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞大量表達(dá)OPG，同時降低RANK的表達(dá)量[1314]，從而抑制骨吸收；另一方面，鍶鹽能夠通過鈣感受性受體CaSR來調(diào)節(jié)依賴于鈣的細(xì)胞信號通路，通過三羥甲基氨基甲烷磷酸肌醇（InsP3）受體以及磷脂酶C的活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度[15]，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)一系列依賴于鈣的細(xì)胞信號通路發(fā)揮作用。

對于成骨細(xì)胞，有兩種已知的調(diào)節(jié)方式，一種是經(jīng)由鈣激活CaSR再進(jìn)一步激活絲裂原介導(dǎo)的蛋白激酶信號通路，同時這也可以比較合理地解釋為什么一部分在物理化學(xué)特性方面與鈣離子相似的二價和三價陽離子在一定劑量下也能夠促進(jìn)骨重建，此外，在這一通路中CaSR是破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞以及骨細(xì)胞共同的生理性受體[16]；另一種是通過神經(jīng)鈣蛋白/活化T細(xì)胞核因子（Cn/NFATC），鍶激活Wnt通路和非Wnt通路，進(jìn)一步促進(jìn)成骨細(xì)胞數(shù)量增加[17]，還有一種待確定的信號通路，即通過CPRG6A受體，提高對細(xì)胞外二價陽離子的敏感度[18]。

總之，鍶鹽既能促進(jìn)破骨細(xì)胞對礦化的骨組織的吸收，又能促進(jìn)成骨細(xì)胞數(shù)量的增加，促進(jìn)成骨細(xì)胞形成骨基質(zhì)，進(jìn)一步形成礦化骨組織。大量的研究證明，鍶鹽對骨骼有劑量依賴效應(yīng)，在一定劑量時，鍶鹽對骨骼是有益的，比如Shorr E等發(fā)現(xiàn)在骨質(zhì)疏松癥患者中鍶可以促進(jìn)椎骨骨量增加[19]；而在超過一定劑量時，則會對骨重建過程中的礦化作用產(chǎn)生不良影響，Matsunoto A等通過組織學(xué)和放射性檢測分析，發(fā)現(xiàn)高劑量鍶能夠使大鼠的脛骨的骨生長延緩和軟骨內(nèi)骨化速率減慢[20]，此結(jié)果也證實了這一點；如果劑量更高時，則會引起骨組織中的骺板生長軟骨的代謝發(fā)生變化，軟骨內(nèi)骨化程度降低，促進(jìn)其氨基多糖和非膠原大分子物質(zhì)的合成（如骨橋蛋白和骨涎蛋白等）[21]，這兩種物質(zhì)能夠抑制羥基磷灰石的沉淀，造成羥基磷灰石微觀結(jié)構(gòu)上的改變，導(dǎo)致晶格變形[2223]，骨礦化物質(zhì)發(fā)生不同程度溶解，進(jìn)而導(dǎo)致佝僂病的發(fā)生。

另外，對在摻鍶聚磷酸鈣生物材料進(jìn)行骨移植方面也取得了新的進(jìn)展，雖然對這種摻鍶之后可以增加骨整合的能力機(jī)制不清楚，但發(fā)現(xiàn)Sr/Ca的比例至關(guān)重要，Landi E等發(fā)現(xiàn)如果Sr/Ca比例為01時，不僅能夠?qū)琴|(zhì)疏松的大鼠有短期的治療作用，而且對長期骨質(zhì)疏松癥患者也具有療效[24]，另外，Tao Z S等發(fā)現(xiàn)Sr/Ca比例為01時，摻鍶比摻鈣、鎂等的鈦基在骨重建和固定方面具有更良好的效果[25]。Wei L通過用X射線衍射法和傅里葉變換紅外光譜學(xué)等方法評估CGRPSrCPC的性能，發(fā)現(xiàn)其比CGRP CPC和SrCPC在促進(jìn)骨髓間充質(zhì)細(xì)胞的增殖和分化方面有著更好的作用和效果，并且和SrCPC相比并沒有改變其組成成分、孔隙大小以及整體的抗壓強(qiáng)度等，從而開發(fā)了CGRPSrCPC潛在的應(yīng)用價值[26]。2016年， Reginster J Y等提出雷尼酸鍶是一種骨質(zhì)疏松癥治療中重要的替代物，在再次效益風(fēng)險評估中屬于積極型藥物，能夠應(yīng)對新的適應(yīng)癥和禁忌癥，同時也指出它對于長期服用抗骨吸收藥物的患者是有用的[27]。

生物機(jī)體內(nèi)的各種元素只有處于穩(wěn)態(tài)或者在狹窄范圍內(nèi)波動，才能發(fā)揮其對機(jī)體有益的生物學(xué)功效，過高過低都對生物有機(jī)體不利。在此類課題中，研究者致力于開發(fā)藥物或者整合生物材料，但是對于富含鍶元素的食物或者飲用水對人和動物造成的影響研究較少，而對于人體來說食物才是機(jī)體最常食用的，后期的研究可以進(jìn)一步解釋食物或者飲用水中所含的鍶元素對于人和動物骨質(zhì)疏松癥的影響，這將會對預(yù)防骨質(zhì)疏松癥產(chǎn)生積極的作用。

3鍶與齲齒

齲齒是一種口腔中多種因素相互作用而導(dǎo)致的牙的硬組織發(fā)生病變的疾病，發(fā)生無機(jī)礦化和有機(jī)分解，隨病程發(fā)展，病變過程從色澤變化上升為實質(zhì)變化。由于鍶與鈣的物理化學(xué)性質(zhì)的相似性，鍶在防齲齒的作用方面激起科學(xué)家的研究興趣，并在20世紀(jì)70年代到80年代達(dá)到巔峰，諸多研究發(fā)現(xiàn)，鍶主要影響牙的硬組織和牙釉質(zhì)。

研究鍶這種微量元素對牙齒的硬組織的影響是基于鍶的注射，而對牙釉質(zhì)的影響則是通過攝取規(guī)定鍶含量的食物進(jìn)行研究的。牙齒的釉質(zhì)最外層的鍶含量與環(huán)境中直接接觸的鍶含量密切相關(guān)，比如飲用水中的鍶含量和食物中的鍶含量等，Spector P C等研究發(fā)現(xiàn)，大鼠飲用鍶含量不一樣的水時，當(dāng)水中鍶質(zhì)量濃度不高于10 mg/L時，牙齒外釉質(zhì)中鍶含量與飲水中的鍶含量成正比關(guān)系，而在水中鍶質(zhì)量濃度達(dá)到15～35 mg/L范圍時則二者沒有關(guān)系[28]。Johnson A R等提出鍶在牙釉質(zhì)中羥基磷灰石可能發(fā)生同晶體取代鈣，而這里的鍶可能來源于Sr6H3（PO4）基磷灰石[2930]；Likins R C等發(fā)現(xiàn)，在剛剛斷奶的大鼠牙齒形成過程中，如果同時存在鈣和鍶兩種元素時，鈣在磷灰石晶體中的聚集量會增加，而且鈣會優(yōu)先于鍶聚集在磷灰石晶體中，導(dǎo)致磷灰石晶體中鈣鍶比率比預(yù)期的高[31]；在后來的研究中，Likins R C發(fā)現(xiàn)鍶主要是對牙齒的硬組織發(fā)生作用，證明了上述結(jié)果的正確性[32]，并且 Menczel J等也得出相似的結(jié)論[33]。1965年，Yaeger J A等提出牙膠原纖維和牙血管是垂直分布的，但在礦物質(zhì)較少的區(qū)域，則牙膠原纖維與原來正常組織呈現(xiàn)45°角分布，兩位作者又提出在停止注射鍶后，這種膠原纖維可能會恢復(fù)原狀[35]。

但也有其他研究者提出相反的意見，比如說，鍶注射相比于氟注射，能夠?qū)е卵赖挠步M織的礦物質(zhì)積累減少，形成含礦物質(zhì)少的薄層組織。Yaeger J A等提出牙齒硬組織的礦化較少的區(qū)域與鍶含量密切相關(guān)[34]，后來Yaeger J A又提出鍶能夠在牙齒硬組織形成期阻斷磷灰石晶體的聚集，進(jìn)一步導(dǎo)致牙齒礦物質(zhì)積累減少[35]。1970年，Johnson A R等提出鍶并非首先從高鍶的牙齒的硬組織流失出來，并且提出鍶可能不是直接定位于牙齒的外表面[36]。1973年，Castillo M等提出鍶能夠改變臼齒的形態(tài)，發(fā)現(xiàn)其外表裂紋增多，硬組織變薄[37]。1981年，Ogawa Y等提出鍶能夠阻止牙齒的礦物質(zhì)化不僅僅是因為能夠抑制磷灰石晶體的增長，而且還因為鍶能夠直接作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，導(dǎo)致牙齒的礦物質(zhì)化程度減小[38]。Johnson A R等提出鍶在牙釉質(zhì)中羥基磷灰石可能發(fā)生同晶體取代鈣，而這里的鍶可能來源于Sr6H3（PO4）基磷灰石[2930]；Weimann J P等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給大鼠注射鍶時，能夠使成釉細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生改變、也能使釉質(zhì)形成過程發(fā)生紊亂[3940]；White B A等發(fā)現(xiàn)，在釉質(zhì)形成的分泌期和成熟期，造釉器能夠限制對鍶的吸收[41]。

由于齲齒多是地方性疾病，在研究過程中所采的水樣不止含有鍶一種微量元素，并且存在其他潛在的能夠引起齲齒疾病的危險因素，導(dǎo)致齲齒研究進(jìn)程相對緩慢，至今關(guān)于鍶對預(yù)防齲齒的作用機(jī)制尚未研究清楚。對上述成果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)目前關(guān)于鍶和齲齒之間關(guān)系的結(jié)論并不一致。一方面，不同的物種（例如人和小鼠）對鍶的反應(yīng)可能不同；另一方面，關(guān)于鍶對于人體作用的研究可能主要集中在某個地方鍶元素的含量與是否患齲齒之間的關(guān)系上，而實際上人在保證基本營養(yǎng)需求的基礎(chǔ)上，一般不只是食用單一的某種或者某類食物，導(dǎo)致不同的研究人群食物上存在差異，進(jìn)而導(dǎo)致試驗變量的不確定性，容易造成研究結(jié)果的偏差。在以后的試驗設(shè)計中，可以用小鼠或者大鼠在造模成功的基礎(chǔ)上，既可以飲用蒸餾水，飼料中添加不同劑量的鍶，又可以使用相同的飼料，但在水中含不同劑量的鍶，還可以利用同樣的水和飼料，人為注射不同劑量的鍶來研究動物齲齒的康復(fù)情況，以探究鍶對預(yù)防齲齒的作用機(jī)理。若以齲齒患者為研究對象，

要在自覺自愿前提下服從試驗設(shè)計者的膳食安排，從而減少其他因素的干擾。

4鍶與心血管疾病

李牧等人認(rèn)為鍶可以預(yù)防心血管疾病，一方面對高血壓高危人群早期給予鍶的干預(yù)，可能延緩血壓上升的速率，同時還可以降低血壓波動的范圍，從而使得因血壓波動引起的其他器官如肝、腦、腎等的損傷并發(fā)癥的危害性減小，其機(jī)制可能是鍶鹽通過降低重要轉(zhuǎn)錄因子NFκF的表達(dá)，抑制VCAM1、ICAM1等黏附因子的表達(dá)，達(dá)到降低高血壓的目的[42]；另一方面，微量元素鍶可以延緩動脈粥樣硬化斑塊的形成，并減輕病變的程度，其作用機(jī)理可能與減輕血管內(nèi)皮損傷，減少脂質(zhì)的吸收和在血管中的沉積有關(guān)。藺艷等人認(rèn)為有一定含量鍶的礦泉水，可以促進(jìn)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的增長，并且影響到其中內(nèi)皮素和一氧化氮的分泌，降低血管緊張性，但是血管內(nèi)皮生長因子并沒有與礦泉水中鍶的含量形成明顯的相關(guān)性[43]；2016年，在對雷尼酸鍶進(jìn)行安全風(fēng)險評估的過程中，發(fā)現(xiàn)接受雷奈酸鍶治療的患者其發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險大大增加。但也有人提出不一致的意見， Cooper C 等通過比較當(dāng)前或者曾經(jīng)接受雷尼酸鍶治療的絕經(jīng)后的患有骨質(zhì)疏松癥的婦女發(fā)生缺血性心臟病的風(fēng)險和那些從未接受過雷尼酸鍶的患者相比，發(fā)現(xiàn)前者發(fā)生心血管?。ㄔl(fā)性心肌梗死、心肌梗死住院或心血管病死亡[44]）的風(fēng)險并沒有顯著增加；Abrahamsen B的研究發(fā)現(xiàn)，盡管這些病人發(fā)生中風(fēng)的幾率和因心血管病而死亡的幾率非常相近，但男性和絕經(jīng)后婦女的心肌梗死發(fā)生率并沒有顯著升高[45]。

目前關(guān)于鍶與心血管疾病之間關(guān)系的研究較少，結(jié)論很多都來源于鍶作為藥物在治療其他疾病的過程中的副作用，因此這些研究對象主要是一些患有高血壓和骨質(zhì)疏松癥的患者，結(jié)果可能與患者注射或攝取其他藥物、飲食的變化以及本身身體素質(zhì)下降有著密切的關(guān)系。關(guān)于鍶元素究竟是否能夠影響心血管疾病的發(fā)生目前尚無定論，期待進(jìn)一步的研究與探索。

5鍶與神經(jīng)興奮

John P提出鍶離子能夠代替鈣離子對大鼠膈膜中的膈神經(jīng)發(fā)揮作用[46]；MukhamedYarov M A

研究將細(xì)胞外的鈣離子被鍶離子替換后，比較替換前后青蛙神經(jīng)肌肉突觸變化和運動神經(jīng)末梢的乙酰膽堿量子釋放的易化機(jī)制，得出在1 mL鍶溶液中，以快速的雙脈沖刺激能夠?qū)е逻\動神經(jīng)末梢的乙酰膽堿量子釋放的易化有兩種機(jī)制：一是由于鍶離子的存在，降低了鈣依賴性鉀離子通道開放幾率，導(dǎo)致神經(jīng)突觸前膜的動作電位升高；二是鍶離子從神經(jīng)細(xì)胞流出的動力學(xué)數(shù)值低于鈣的[47]，而鈣能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性、肌肉收縮以及參與血液凝固發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)等生物化學(xué)反應(yīng)。王買全等人提出鍶也有與鈣相似的功能，但是鍶與此相似的理化作用要比鈣的弱[6]；在同步或者異步的神經(jīng)遞質(zhì)釋放過程中，鈣離子通道對于鍶離子都是敏感的。上述結(jié)果在揭示鍶與神經(jīng)興奮作用機(jī)制方面研究不多，有待后續(xù)研究進(jìn)行深入探討。

6小結(jié)

鍶在不同的食物和飲料中含量是不同的，在肉制品、水果和葉類蔬菜中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為03～51 mg/kg，而在谷類制品和谷粒中質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)到25 mg/kg，因此，不同地區(qū)的人們會因所在區(qū)域的不同以及所吃的食物種類的不同而攝取的鍶量存在著差異[2， 4849]。另外，不同地區(qū)的水中鍶含量也有所差別，為此，秦俊法等人在2001年提出，應(yīng)將天然礦泉水中鍶最高質(zhì)量濃度從1985年的5 mg/L提升至10 mg/L[50]，以滿足人體對鍶的正常需求。目前臨床上鍶主要用于治療骨質(zhì)疏松癥并且發(fā)揮了良好的作用，并且研究證明鍶能夠促進(jìn)神經(jīng)興奮性，但是后者的作用機(jī)制以及信號通路有待進(jìn)一步闡明，而鍶對于預(yù)防齲齒和治療心血管疾病方面的作用效果尚未定論。另外，鍶除了上述幾個方面的生物學(xué)效應(yīng)，是否還有其他方面的作用，目前尚未可知，

需要我們不斷深入研究。[參考文獻(xiàn)]

[1]Rosenthal H L， Eves M M， Cochran O A. Common strontium concentrations of mineralized tissues from marine and sweet water animals[J]. Comparative Biochemistry & Physiology， 1970，32（3）：445-450.

[2]Schroeder H A， Tipton I H， Nason A P. Trace metals in man： strontium and barium[J]. Journal of Chronic Diseases， 1972，25（9）：491-517.

[3]Nightengale B， Brune M， Blizzard S P， et al. Strontium chloride Sr 89 for treating pain from metastatic bone disease[J]. Am J Health Syst Pharm， 1995，52（20）：2189-2195.

[4]黃祎雯， 傅遠(yuǎn)飛， 張保衛(wèi). 鍶對骨代謝影響的研究進(jìn)展[J]. 中國口腔種植學(xué)雜志，2010，15（3）：153-156.

[5]李牧， 楊佳琳， 楊庭樹，等. 微量元素鍶對實驗性兔動脈粥樣硬化斑塊形成的影響[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9（12）：17-19.

[6]王買全， 李運峰. 微量元素鍶與骨質(zhì)疏松癥[J]. 中國骨質(zhì)疏松雜志，2014，20（10）：1258-1262.

[7]蘇文婷， 初曉輝， 谷大海，等. 鍶與骨質(zhì)疏松癥[J]. 微量元素與健康研究，2011，28（1）：63-65.

[8]Compston J. Strontium ranelate lives to fight another day[J]. Maturitas，2014，78（2）：75-76.

[9]Corradino R A， Wasserman R H. Strontium inhibition of vitamin D3induced calciumbinding protein （CaBP） and calcium absorption in chick intestine[J]. Experimental Biology and Medicine， 1970，133（3）：960-963.

[10]Omdahl J L， Deluca H F. Rachitogenic activity of dietary strontium I Inhibition of intestinal calcium absorption and 1，25dihydroxycholecalciferol synthesis[J]. Journal of Biological Chemistry， 1972，247（17）：5520-5526.

[11]Omdahl J L. Control of kidney 25hydroxyvitamin D3 metabolism， strontium and the involvement of parathyroid hormone[J]. Archives of Biochemistry & Biophysics，1977，184（1）：172-178.

[12]Simmons D J， Kunin A S. Skeletal research： an experimental approach[M]. NewYork：Academic Press， 1979.

[13]Marie P J， Felsenberg D， Brandi M L. Strontium uptake and effects in bone： reply to fogelman and blake[J]. Osteoporosis International，2012，23（3）：1189-1190.

[14]Brennan T C， Rybchyn M S， Green W， et al. Osteoblasts play key roles in the mechanisms of action of strontium ranelate[J]. British Journal of Pharmacology，2009，157（7）：1291-1300.

[15]Zhang D， Pan L， Yang L H， et al. Strontium promotes calcium oscillations in mouse meiotic oocytes and early embryos through InsP3 receptors， and requires activation of phospholipase and the synergistic action of InsP3[J]. Human Reproduction，2005，20（11）：3053-3061.

[16]Chang W， Tu C， Chen T H， et al. The extracellular calciumsensing receptor （CaSR） is a critical modulator of skeletal development[J]. Science Signaling，1945，1（35）：1257-1311.

[17]Fromigué O， Ha E， Barbara A， et al. Essential role of nuclear factor of activated T cells （NFAT）mediated Wnt signaling in osteoblast differentiation induced by strontium ranelate[J]. Journal of Biological Chemistry，2010，285（33）：25251.

[18]Pi M， Quarles L D. A novel cationsensing mechanism in osteoblasts is a molecular target for strontium[J]. Journal of Bone & Mineral Research the Official Journal of the American Society for Bone & Mineral Research，2004，19（5）：862-869.

[19]Shorr E， Carter A C. The usefulness of strontium as an adjuvant to calcium in the remineralization of the skeleton in man[J]. Bulletin，1952，13（1）：59-66.

[20]Matsumoto A. Effect of strontium on the epiphyseal cartilage plate of rat tibiaehistological and radiographic studies[J]. Japanese Journal of Pharmacology，1976，26（6）：675-681.

[21]Johnson A R. The influence of strontium on characteristic factors of bone[J]. Calcified Tissue International，1973，11（3）：215.

[22]Zhang W， Shen Y， Pan H， et al. Effects of strontium in modified biomaterials[J]. Acta Biomaterialia， 2011，7（2）：800-808.

[23]Christoffersen J， Christoffersen M R， Kolthoff N， et al. Effects of strontium ions on growth and dissolution of hydroxyapatite and on bone mineral detection[J]. Bone，1997，20（1）：47-54.

[24]Landi E， Tampieri A， Celotti G， et al. Srsubstituted hydroxyapatites for osteoporotic bone replacement[J]. Acta Biomaterialia，2007，3（6）：961-969.

[25]Tao Z S， Zhou W S， Bai B L， et al. The effects of combined human parathyroid hormone （1-34） and simvastatin treatment on the interface of hydroxyapatitecoated titanium rods implanted into osteopenic rats femurs[J]. Journal of Materials Science： Materials in Medicine，2016，27（3）：43.

[26]Liang W， Li L， Cui X， et al. Enhanced proliferation and differentiation effects of a CGRP and Srenriched calcium phosphate cement on bone mesenchymal stem cells[J]. J Appl Biomater Funct Mater，2016，14（4）：248-253.

[27]Reginster J Y， Brandi M L， CannataAndía J， et al. The position of strontium ranelate in todays management of osteoporosis[J]. Osteoporosis International，2015，26（6）：1667-1671.

[28]Spector P C， Lang C C， Parmeter D. Strontium in surface enamel of rat molars[J]. Caries Res， 1978，12（5）：264-267.

[29]Johnson A R， Armstrong W D， Singer L. Strontium incorporation into dental enamel[J]. Science，1966，153（3742）：1396-1397.

[30]Johnson A R， Singer L. An electron microprobe study of rat incisor teeth with low or high concentrations of strontium[J]. Archives of Oral Biology，1967，12（3）：389-399.

[31]Likins R C， Posner A S， Kunde M L， et al. Comparative metabolism of calcium and strontium in the rat[J]. Archives of Biochemistry & Biophysics，1959，83（2）：472-481.

[32]Likins R C， Posner A S， Paretzkin B， et al. Effect of crystal growth on the comparative fixation of Sr89 and Ca45 by calcified tissues[J]. Journal of Biological Chemistry，1961，236（10）：2804-2806.

[33]Menczel J， Posner A S， Schraer H， et al. Comparative fixation of Sr89 and Ca45 by calcified tissues as related to fluoride induced changes in crystallinity[J]. Experimental Biology and Medicine，1962，110（3）：609-613.

[34]Yaeger J A. Fine structure of the matrix of the response in rat incisor dentin to injected strontium[J]. Journal of Dental Research，1963，42（5）：1178-1182.

[35]Yaeger J A， Eisenmann D R.

Response in rat incisor dentin to injected strontium， fluoride， and parathyroid extract[J]. Journal of Dental Research， 1963，42（5）：1208-1216.

[36]Johnson A R， Armstrong W D， Singer L. The solubility of the mineral phase in the rat of powdered bone and dentine laden with strontium[J]. Arch Oral Biol，1970，15（5）：401-409.

[37]Castillo M. Autoestimay desempeo laboral de los docentes[J]. Cahiers Internationaux De Sociologie，1973（54）：5-29.

[38]Ogawa Y， Ishida T， Yagi T. Ultramicroscopy of hypomineralized responses in rat incisor dentine to injected strontium[J]. Archives of Oral Biology，1981，26（3）：229.

[39]Weinmann J P. Recovery of ameloblasts[J]. Journal of the American Dental Association， 1943，30（11）：874-888.

[40]Neiman A， Eisenmann D R. The effect of strontium， cobalt and fluoride on rat incisor enamel formation[J]. Anatomical Record，1975，183（2）：303-321.

[41]White B A， Deaton T G， Bawden J W. In vivo and in vitro study of 90Sr in developing rat molar enamel[J]. Journal of Dental Research，1981，59（12）：2091-2099.

[42]李牧， 楊佳琳， 楊庭樹， 等. 微量元素鍶對幼年自發(fā)性高血壓大鼠血壓升高的預(yù)防作用及其作用機(jī)制探討[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，12（12）：2259-2264.

[43]藺艷， 張瑩茜， 盤強(qiáng)文， 等. 高鍶礦泉水的細(xì)胞毒性研究[J]. 廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（14）：2125-2128.

[44]Cooper C， Fox K M， Borer J S. Ischaemic cardiac events and use of strontium ranelate in postmenopausal osteoporosis： a nested case–control study in the CPRD[J]. Osteoporosis International，2014，25（2）：737-745.

[45]Abrahamsen B， Grove E L， Vestergaard P. Nationwide registrybased analysis of cardiovascular risk factors and adverse outcomes in patients treated with strontium ranelate[J]. Osteoporosis International，2014，25（2）：757-762.

[46]John P， Kaore S， Singh R. Effects of calcium， strontium， and barium on isolated phrenic nervediaphragm preparation of rat and their interactions with diltiazem and nifedipine[J]. Indian Journal of Physiology & Pharmacology，2005，49（1）：72.

[47]Mukhamed'Yarov M A， Kochunova Y O， Telina E N， et al. Mechanisms of the facilitation of neurotransmitter secretion in strontium solutions[J]. Neuroscience and Behavioral Physiology，2009，39（3）：253-260.

[48]Sips A J， Wj V D V， Barto R， et al. Intestinal strontium absorption： from bioavailability to validation of a simple test representative for intestinal calcium absorption[J]. Clinical Chemistry，1995，41（10）：1446-1450.

[49]Rosenthal H L， Cochran O A， Eves M M. Strontium content of mammalian bone， diet and excreta[J]. Environmental Research，1972，5（2）：182-191.

[50]秦俊法， 潘偉清. 飲用天然礦泉水的鍶限量指標(biāo)[J].廣東微量元素科學(xué)，2001，8（1）：16-23.

（責(zé)任編輯李亞青）