陳姣伊 嚴(yán)美花 李佳霖 李平

摘要 目的：探討中藥治療與慢性腎臟病（CKD）3～4期患者腎功能進(jìn)展的相關(guān)性，為中藥治療CKD提供循證依據(jù)。方法：選取2010—2017年于中日友好醫(yī)院接受診療長(zhǎng)達(dá)1年及以上的CKD3～4期成年患者966例，每組483例，根據(jù)患者是否曾于我院接受中藥治療，將患者分為中藥組及非中藥組，運(yùn)用傾向性評(píng)分匹配篩選2組間年齡、性別、合并癥、合并用藥的分布，觀察過去7年間2組患者CKD進(jìn)展的累計(jì)發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)比。結(jié)果：截止至2017年12月，共有524例患者發(fā)生CKD進(jìn)展，其中非中藥組275例，發(fā)病率為16%，中藥組250例，發(fā)病率為13%，2組患者發(fā)生CKD進(jìn)展的平均時(shí)間分別為非中藥組（54.6±1.4）個(gè)月、中藥組（61.6±1.3）個(gè)月，中藥組較非中藥組CKD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低25%（HR0.75，95%CI0.63-0.89），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：中藥治療與CKD3～4期患者腎功能進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低呈顯著相關(guān)，具有臨床推廣的價(jià)值。

關(guān)鍵詞 慢性腎臟病；疾病進(jìn)展中藥；中草藥；回顧性分析

AbstractObjective：ToretrospectivelyexploretheassociationofprescribedChinesemedicineusewithriskofCKD（chronickidneydisease）progressioninpatientswithstage3～4CKD，andtoprovideevidencefortheChinesemedicinetreatingCKD.Methods：AccordingtowhetherreceivedChinesemedicinetreatment，patientswithnewlydiagnosedstage3～4CKDinChina-JapanFriendshipHospitalfrom2010to2017werecategorizedintouseornonuseofprescribedChinesemedicinegroups.Thesepatientswerefolloweduntildeath，dialysisinitiation，ortilltheendof2017afteradjustmentforconfoundingvariablesbyusingpropensityscorematching（PSM）.TheincidencerateofCKDprogressionandhazardratio（HR）wasinvestigatedbetweenthetwogroupsintheend.Results：Overall，afteradjustmentforconfoundingvariablesbyusingPSM，atotalof524patientsdevelopedCKDprogression，including275inthenon-usegroupwithaincidencerateof16/100person-year，250casesintheusegroupwithaincidencerateof13/100person-year.TheaveragetimeforCKDprogressionwas61.6±1.3monthsinChinesemedicinegroupand54.6±1.4monthsinnon-Chinesemedicinegroup.Theusegroupexhibitedasignificant25%reducedCKDprogressionrisk（HR0.75，95%CI0.63-0.89，P=0.001）comparedwiththenonusegroup.Conclusion：ChinesemedicinetreatmentisassociatedwithreducedCKDprogressionriskinpatientswithstage3～4CKD.

KeyWordsChronickidneydisease；Diseaseprogression；Chineseherbalmedicine；Retrospectivecohortstudy

中圖分類號(hào)：R256.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.006

慢性腎臟?。–hronicKidneyDisease，CKD）在人群中的患病率逐年升高，且具有知曉率低、防治率低、病死率高、預(yù)后差等特點(diǎn)，已成為嚴(yán)重危害人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題。2017年美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)（TheUnitedStatesRenalDataSystem，USRDS）資料統(tǒng)計(jì)，美國20歲及以上人群的CKD患病率高達(dá)14.8%[1]。日本、新加坡、澳大利亞等國家的調(diào)查結(jié)果均顯示CKD的人群發(fā)病率在11%左右[2]。2012年我國CKD總患病率達(dá)10.8%，患者人數(shù)約有1.195億[3]。當(dāng)CKD患者進(jìn)入3期時(shí)，西醫(yī)常規(guī)治療仍以原發(fā)病治療及控制血壓、降糖、調(diào)脂等危險(xiǎn)因素控制為主，在延緩腎功能進(jìn)展方面仍缺乏切實(shí)有效的臨床治療方法，患者一旦進(jìn)入終末期腎臟?。‥ndStageRenalDisease，ESRD），就需要啟用透析、腎移植等腎臟替代治療維持腎臟濾過功能，為社會(huì)及家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療CKD已有悠久的歷史，在漫長(zhǎng)的臨床實(shí)踐中積累了大量治療CKD3～4期的臨床經(jīng)驗(yàn)[4-6]，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在改善CKD患者臨床癥狀、提高腎小球?yàn)V過率、保護(hù)殘余腎功能上取得較好的臨床療效[7-12]。然而，關(guān)于中藥治療能否延緩CKD患者腎功能進(jìn)展，改善CKD患者的終點(diǎn)事件，目前仍缺乏足夠的循證依據(jù)。為進(jìn)一步探討中藥治療延緩CKD3～4期患者腎功能進(jìn)展的臨床療效，為中醫(yī)藥治療CKD提供臨床循證依據(jù)，本研究基于中日友好醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)庫，通過提取2010年至2017年就診的CKD3～4期的患者臨床資料，回顧性分析了中藥治療與CKD3～4期患者腎功能進(jìn)展的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1一般資料選取2010—2017年于中日友好醫(yī)院接受診療長(zhǎng)達(dá)1年及以上的CKD3～4期成年患者成年患者966例，每組483例，根據(jù)患者是否曾于我院接受中藥治療，將患者分為中藥組及非中藥組，運(yùn)用傾向性評(píng)分匹配篩選2組間年齡、性別、合并癥、合并用藥的分布，觀察過去7年間2組患者CKD進(jìn)展的累計(jì)發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)比。數(shù)據(jù)來源于中日友好醫(yī)院電子病例數(shù)據(jù)系統(tǒng)（東軟醫(yī)院信息管理系統(tǒng)V4.5），非中藥組僅接受西醫(yī)常規(guī)治療，包括原發(fā)病治療及控制血壓、降血糖、調(diào)血脂等危險(xiǎn)因素控制等；中藥組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加入中藥治療，包括口服中草藥湯劑和或CKD常用口服中成藥。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)1）首次就診時(shí)符合2012年KDIGO關(guān)于CKD3～4期診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)[13]；2）于我院接受CKD西醫(yī)常規(guī)治療，或中藥治療結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療達(dá)1年及以上，且病例資料完整；3）年齡≥18歲，性別不限。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)1）首次就診時(shí)已接受過腎臟透析治療或腎移植手術(shù)者；2）合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)惡性疾病、肝硬化等嚴(yán)重疾病者；3）認(rèn)知功能障礙者。

1.4治療方法本研究采用單中心、回顧性隊(duì)列研究的方法，通過電子病歷系統(tǒng)提取的患者臨床資料，篩選符合納排標(biāo)準(zhǔn)的合格患者，根據(jù)是否曾于我院接受中藥治療，將患者分為中藥組及非中藥組。進(jìn)一步采用傾向性評(píng)分匹配法（PropensityScoreMatching，PSM）[15-17]，篩選出2組患者中年齡、性別、合并癥（包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征、糖尿病、高血壓、高脂血癥、慢性阻塞性肺病和腦血管疾?。┘昂喜⒂盟帲ń堤撬?、降壓藥、降脂藥及非甾體類抗炎藥）情況分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的人群進(jìn)行研究分析，以減少上述混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響。最后，回顧性分析比較PSM后中藥組患者較非中藥組患者CKD進(jìn)展的發(fā)生率及相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比。

1.5觀察指標(biāo)1）患者基本信息：姓名、性別、年齡、籍貫、臨床診斷、合并癥及合并用藥等；2）理化指標(biāo)：血肌酐、尿素氮、估算腎小球?yàn)V過率、血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿蛋白、尿紅細(xì)胞、血清脂蛋白、血清白蛋白等；3）Charlson合并癥指數(shù)[14]；4）患者接受中藥的藥物種類、藥物名稱、累積用藥時(shí)長(zhǎng)。

1.6療效判定標(biāo)準(zhǔn)本研究觀察的主要終點(diǎn)事件為中藥組及非中藥組患者截止2017年CKD進(jìn)展的累積發(fā)生率及風(fēng)險(xiǎn)比，其中，CKD進(jìn)展的定義采用2012年KDIGO指南關(guān)于慢性腎臟病進(jìn)展的診斷及定義[13]：1）CKD進(jìn)展定義為CKD分期進(jìn)展，或估算腎小球?yàn)V過率（EstimatedGlomerularFiltrationRate，eGFR）較基線水平下降25%及以上；2）CKD快速進(jìn)展的定義為eGFR持續(xù)下降超過5mL/min（1.73m2·年）；滿足以上任意1條及以上的患者，則符合CKD進(jìn)展的診斷。此標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估CKD進(jìn)展的可信度隨著血肌酐測(cè)量次數(shù)和隨訪時(shí)間的增加而增加。

合并癥診斷的主要根據(jù)：1）臨床電子病歷診斷記錄；2）接受疾病相關(guān)藥物治療，如口服降糖藥的患者，則視為合并糖尿病的患者。Charlson合并癥指數(shù)（CharlsonComorbidityIndex）是1987年由Charlson等[14]提出的，對(duì)除基礎(chǔ)疾病以外的其他器官或組織的損傷及異常等合并癥情況進(jìn)行的積分評(píng)價(jià)，用于預(yù)測(cè)患者生存預(yù)后。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用IBMSPSS22.0軟件及Stata/SE14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)基線各變量的分布采用描述性分析，對(duì)符合正態(tài)分布的連續(xù)變量選用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對(duì)不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量選用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，分類變量使用百分比。中藥組及非中藥組之間各指標(biāo)采用t檢驗(yàn)（連續(xù)變量）和卡方χ2檢驗(yàn)（分類變量）進(jìn)行檢測(cè)，運(yùn)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-ranktest檢驗(yàn)2組患者CKD進(jìn)展的累積發(fā)生率是否有差異。采用校準(zhǔn)的Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)PSM后的患者行進(jìn)單變量分析以獲得風(fēng)險(xiǎn)比（HazardRatio，HR），進(jìn)一步探討中藥治療與延緩慢性腎臟病患者腎病進(jìn)展的相關(guān)性，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

通過提取中日友好醫(yī)院電子病例數(shù)據(jù)庫，利用PSM篩選年齡、性別、合并癥（包括高血壓、糖尿病、急性冠脈綜合征、慢性阻塞性肺疾病及高脂血癥）及合并用藥（包括降壓藥、降糖藥、降脂藥、非甾體類抗炎藥）分布情況組間平衡的患者，最終篩選中藥組483人與非中藥組的483人成功匹配，共計(jì)966人，具體流程圖見圖1。

2.1一般情況納入966例合格患者中，男性532例（占55.1%），女性患者434人（占44.9%），男女比例：1.22∶1。年齡為73歲，平均年齡59～79歲，其中最小19歲，最大99歲。隨訪總時(shí)長(zhǎng)為3年，平均2～5年。CKD3～4期患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，通過采集患者的診斷信息發(fā)現(xiàn)，966例患者中，78.6%的患者合并高血壓，43.7%合并高脂血癥，48.3%合并糖尿病，29.9%合并腦血管疾病，15.7%的患者合并急性冠脈綜合征（AcuteCoronarySyndrome，ACS），3.6%合并慢性阻塞性肺疾病（ChronicObstructivePulmonaryDisease，COPD）。Charlson合并癥指數(shù)為4（2-5）。合并用藥方面，62.3%的患者服用降壓藥，45.6%的患者使用調(diào)脂藥，38.1%的患者使用降糖藥，11.6%的患者使用非甾體類藥（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs，NSAIDs）。見表1。

有明確原發(fā)病診斷的患者403人，占總?cè)藬?shù)的41.7%，其中慢性腎小球腎炎131例（13.6%），糖尿病腎病患者82例（8.5%），IgA腎病39例（6.8%），高血壓腎病36例（3.7%），腎動(dòng)脈狹窄21例（2.2%），多囊腎16例（1.7%），缺血性腎病14例（1.4%），狼瘡性腎炎12例（1.2%），隱匿性腎病6例（0.6%），膜性腎病、高尿酸腎病患者各3例，肝炎病毒相關(guān)性腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化、紫癜性腎炎患者各2例，ANCA相關(guān)腎病1例，原發(fā)病在2組間的分布見表2。

2.22組患者CKD進(jìn)展的7年累積發(fā)生率及風(fēng)險(xiǎn)比截止2017年12月，共有524例患者發(fā)生CKD進(jìn)展，其中非中藥組275例，發(fā)病率為16%/年，中藥組250例，發(fā)病率為13%/年，接受中藥組比未接受中藥治療的患者，CKD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低25%（HR0.75，95%CI0.63～0.89，P=0.001）。見表3，圖2。顯示的Kapaln-Meier分析結(jié)果，7年內(nèi)中藥組較非中藥組患者CKD進(jìn)展的累積發(fā)生率（CumulativeIncidence）顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankP=0.001）。

2.2.12組患者進(jìn)入ESRD的累積發(fā)生率截止2017年，共計(jì)195例患者進(jìn)入ESRD，其中非中藥組90例，發(fā)病率為5.5%/年，中藥組105例，發(fā)病率為6%/年。見表4。中藥組較非中藥組患者進(jìn)入ESRD的風(fēng)險(xiǎn)比HR1.03（95%CI0.77～1.36），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.86）。如圖3所示。Kaplan-Meier法分析中藥組7年隨訪期間內(nèi)ESRD累積發(fā)生率較非中藥組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankP=0.86）。根據(jù)患者入組時(shí)的eGFR水平，將患者分為CKD3期組及CKD4期組，2組間接受中藥治療與未接受中藥治療的患者間ESRD的累積發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2.2不同隨訪時(shí)長(zhǎng)對(duì)CKD進(jìn)展的累積發(fā)生率的影響根據(jù)患者隨訪時(shí)長(zhǎng)對(duì)2組患者進(jìn)行分層分析。見表5。在隨訪時(shí)間達(dá)1～2年（HR0.63，95%CI0.44～0.88）和2～4年（HR0.64，95%CI0.46～0.87）的患者中，中藥組的CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)始終較非中藥組顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而當(dāng)隨訪時(shí)間超過4年時(shí)，CKD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)在2組間比較，HR0.96，95%CI0.74～1.26，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2.3中藥用藥時(shí)長(zhǎng)與CKD進(jìn)展的相關(guān)性研究進(jìn)一步根據(jù)患者接受中藥治療的累積用藥天數(shù)對(duì)患者進(jìn)行分層分析。根據(jù)中藥組患者接收中藥治療的累積用藥天數(shù)的四分位數(shù)，將患者分為累積用藥1～29d、29～87d、88～377d和≥378d組。如表6所示。各組患者CKD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)均較非中藥組患者減低。當(dāng)中藥治療累積天數(shù)≥378d時(shí)HR0.53，95%CI0.44～0.77，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。提示中醫(yī)藥治療CKD3～4期患者需長(zhǎng)期規(guī)律的服藥以達(dá)到延緩腎功能進(jìn)展的目的。

2.2.4中成藥及中草藥湯劑治療對(duì)延緩CKD進(jìn)展療效的影響為探討中成藥及中草藥湯劑（以下簡(jiǎn)稱中草藥）治療與CKD進(jìn)展的相關(guān)性，本研究根據(jù)患者單用或聯(lián)用中草藥或中成藥治療的情況，將中藥組患者進(jìn)一步分為中成藥組、中成藥+中草藥組及中草藥組，對(duì)3個(gè)亞組與非中藥組發(fā)生CKD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)分析。見圖4。結(jié)果顯示，接受處方中草藥湯劑治療的患者（包括單用中草藥組和中成藥+中草藥聯(lián)合用藥組），其隨訪期間發(fā)生CKD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)分別較非中藥組降低18%和36%，其風(fēng)險(xiǎn)比分別為：中草藥組HR0.82，95%CI0.68～0.99，中成藥+中草藥組HR0.64，95%CI0.35～1.17，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。單用中成藥的患者，其總體的CKD進(jìn)展較非中藥組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表7。

2.3敏感性分析對(duì)2組患者CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果支持本研究的主要研究結(jié)論。根據(jù)年齡、性別、合并癥及Charlson合并癥指數(shù)進(jìn)行的分層分析發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、高血壓、高脂血癥及Charlson合并癥評(píng)分可能是影響中藥延緩CKD進(jìn)展的因素，且在年齡≥65歲、男性、合并高血壓、合并高脂血癥及Charlson評(píng)分≥4分的患者當(dāng)中，中藥治療結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療較單用西醫(yī)常規(guī)治療更有利于延緩CKD進(jìn)展。見圖5。

3討論

研究表明，2010—2017年間，中藥組較非中藥組患者CKD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示中藥治療與CKD3～4期患者腎臟病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。2組患者進(jìn)入ESRD的風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異，可能與中藥組患者總體隨訪年數(shù)長(zhǎng)于非中藥組，且基線eGFR水平低于非中藥組患者有關(guān)。通過比較口服中草藥和/或中成藥治療對(duì)CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)影響的差異發(fā)現(xiàn)，口服中草藥（HR0.82，95%CI0.68～0.99）及中草藥聯(lián)合中成藥治療（HR0.62，95%CI0.47～0.81）的患者，CKD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于單純西醫(yī)常規(guī)治療的患者（P值分別為<0.05，<0.01）。而接受口服中成藥治療的患者較非中藥組患者，CKD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異，提示基于中醫(yī)個(gè)體化辨證論治的處方中草藥湯劑，能有效提高中藥治療CKD的臨床療效。相較中草藥湯劑，中成藥具有特定的名稱和劑型，且無需煎煮，具有儲(chǔ)存、攜帶方便的優(yōu)點(diǎn)。然而，近年來臨床存在部分使用中成藥時(shí)僅關(guān)注辨病，而忽視辨證的情況，使得中成藥使用不恰當(dāng)、不合理，從而給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至引起人們對(duì)中藥有效性和安全性評(píng)價(jià)帶來的質(zhì)疑[18-19]。臨床應(yīng)強(qiáng)調(diào)中醫(yī)辨證論治在治療慢性腎臟疾病的重要性，無論中草藥湯劑或中成藥的臨床運(yùn)用，都應(yīng)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下辨證用藥，才能最大限度的發(fā)揮中藥治療腎臟疾病的臨床療效。

研究進(jìn)一步根據(jù)患者的年齡、性別、合并癥及Charlson合并癥指數(shù)對(duì)患者進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，中藥治療在年齡≥65歲、男性、伴有高血壓、高脂血，且Charlson評(píng)分不低于4分的CKD3～4期患者中，CKD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于非中藥組患者。這與中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)的療效特點(diǎn)相符合，同時(shí)也顯示了中醫(yī)藥在治療復(fù)雜疾病方面的優(yōu)勢(shì)及應(yīng)用前景。

在方法和研究設(shè)計(jì)上，為減少中藥組及非中藥組患者的年齡、性別、合并癥及合并用藥等混雜因素成為影響研究結(jié)果的分析，本研究運(yùn)用傾向性評(píng)分匹配法，增加中藥組及非中藥組患者的組間可比性，但仍存在以下不足：首先，本研究?jī)H為單中心臨床研究，還不能完全反應(yīng)“真實(shí)世界”中中藥治療對(duì)CKD3～4期患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的影響。其次，研究?jī)H納入了CKD3～4期的患者，缺乏中藥治療在CKD早期及ESRD人群中的療效評(píng)估，今后應(yīng)當(dāng)針對(duì)此類人群展開進(jìn)一步的分析總結(jié)，以補(bǔ)充中醫(yī)藥治療慢性腎臟病的臨床循證證據(jù)。最后，研究?jī)H僅采集了處方中藥治療的時(shí)間作為CKD3～4期患者接收中藥治療的時(shí)間，但是患者存在未知的潛在的合并用藥的情況是很難避免的，例如患者在外院或社區(qū)醫(yī)院接受其他中醫(yī)藥治療等等。

綜上所述，本研究揭示了中藥治療與CKD3～4期患者CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)，為中藥治療延緩CKD進(jìn)展提供了臨床循證依據(jù)的補(bǔ)充，今后還需進(jìn)一步開展多中心、大樣本的臨床研究以探索中藥治療治療慢性腎臟病的臨床療效，以擴(kuò)展中醫(yī)藥治療腎臟疾病的臨床應(yīng)用。

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（2018-05-10收稿責(zé)任編輯：張文婷）