何國慶

（南通大學(xué)附屬海安人民醫(yī)院兒科 江蘇 海安 226600）

手足口病是由腸道病毒71型（EV71）、A組柯薩奇病毒（Cox A）和?？刹《荆‥cho）等病毒的血清型引起的急性傳染病，以發(fā)熱和手、足、口腔、臀部等部位的皮疹或皰疹為主要臨床表現(xiàn)，少數(shù)病例病情嚴(yán)重，進(jìn)展迅速，可致死亡[1]。利巴韋林是廣譜類抗病毒藥物，可干擾病毒的DNA、RNA復(fù)制，改善機(jī)體免疫功能，是治療手足口病的常用藥物[2]。藍(lán)芩口服液和熱毒寧均為中成藥，具有抗病毒、增強(qiáng)免疫力等多種功能，臨床配合利巴韋林治療手足口病效果均優(yōu)于多應(yīng)用利巴韋林[3-4]。目前尚未見二者治療手足口病療效對比的報(bào)道，筆者對手足口病患兒分別采用藍(lán)芩口服液和熱毒寧分別聯(lián)合利巴韋林治療，旨在探討更優(yōu)的手足口病治療方案，現(xiàn)報(bào)告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2016年12月在我院就診的手足口病患兒201例，均符合國家衛(wèi)計(jì)委2013年版《手足口病診療指南》的診斷[5]；年齡1～6歲，病程≤3d，性別不限；未接受過其他抗病毒治療；患兒家長對研究內(nèi)容知情并簽署知情同意書。排除先天性疾病患兒；合并心肌炎、腦膜炎、肺炎等疾病者；合并心、肝、腎、血液系統(tǒng)嚴(yán)重障礙者；合并細(xì)菌或支原體感染者；合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害者；精神疾病患兒；對本研究中藥物過敏者；不能取得知情同意書者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為3組：對照組67例，男37例，女30例；年齡1～6（2.81±1.07）歲；臨床癥狀：發(fā)熱52例，口腔潰瘍67例，手足皰疹67例，臀部皰疹31例，膝部丘疹22例；血細(xì)胞檢查：淋巴細(xì)胞升高42例，白細(xì)胞升高18例；病程16～61（34.36±8.75）h。藍(lán)芩組67例，男36例，女31例；年齡1～6（2.74±1.13）歲；臨床癥狀：發(fā)熱55例，口腔潰瘍67例，手足皰疹67例，臀部皰疹33例，膝部丘疹21例；血細(xì)胞檢查：淋巴細(xì)胞升高44例，白細(xì)胞升高13例；病程14～60（32.93±9.01）h；病程14～62（35.82±10.77）h。熱毒寧組67例，男34例，女33例；年齡1～6（2.87±1.22）歲；臨床癥狀：發(fā)熱53例，口腔潰瘍67例，手足皰疹67例，臀部皰疹31例，膝部丘疹23例；血細(xì)胞檢查：淋巴細(xì)胞升高41例，白細(xì)胞升高16例；病程15～66（35.03±11.29）h。3組患兒性別、年齡、臨床癥狀、血細(xì)胞檢查、病程等一般資料相比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患兒給予維持水電解質(zhì)平衡、爐甘石洗劑外敷，利巴韋林注射液10～15mg/kg+生理鹽水100mL靜脈滴注，速度40～60滴/min，1次/日，口腔炎外用西瓜霜噴劑，發(fā)熱者給予退熱處理。藍(lán)芩組在對照組的基礎(chǔ)上給予藍(lán)芩注射液治療，1～5歲患兒5mL/次，＞5歲10mL/次，3次/日，如有輕度腹瀉，可適當(dāng)減少用藥次數(shù)。熱毒寧組在對照組基礎(chǔ)上給予熱毒寧注射液，熱毒寧注射液0.6mL/kg，加入5%葡萄糖注射液200mL，靜脈滴注，1次/d。三組均以5d為1療程。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）治療前后抽取3組患兒空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10），采用免疫比濁法檢測血清免疫球蛋白-M（IgM）、免疫球蛋白-A（IgA）和免疫球蛋白-G（IgG）水平，采用流式細(xì)胞儀檢測T淋巴細(xì)胞亞群水平。（2）觀察3組患兒退熱時(shí)間、口腔潰瘍愈合、皮疹消退時(shí)間、開始進(jìn)食時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t法，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 3組治療前后細(xì)胞因子水平比較

3組治療前TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平相比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；3組治療后TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平與治療前相比較均顯著降低（P均＜0.05），且藍(lán)芩組與同期熱毒寧組和對照組相比較均顯著降低（P均＜0.05）。見表1。

表1 3組治療前后細(xì)胞因子水平比較（±s，ng/L）

表1 3組治療前后細(xì)胞因子水平比較（±s，ng/L）

注：①與治療前相比較，P＜0.05；②與同期對照組相比較，P＜0.05；③與同期熱毒寧組相比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 TNF-α IL-1β IL-6 IL-10對照組 67 治療前 95.17±15.3233.21±8.1324.10±3.2548.67±8.24治療后 51.25±8.37① 18.25±3.47① 20.51±1.97① 32.54±4.02①熱毒寧組 67 治療前 94.36±17.8834.14±6.1424.32±3.1648.06±9.32治療后 41.32±5.81①② 13.25±2.32①② 17.14±2.09①② 27.23±3.71①②藍(lán)芩組 67 治療前 96.32±16.2033.85±7.7623.99±2.8447.72±6.30治療后 32.18±6.32①②③ 10.17±2.85①②③ 15.03±1.32①②③ 21.11±2.85①②③

2.2 3組治療前后免疫球蛋白水平比較

3組治療前IgA、IgM和IgG水平相比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；3組治療后IgA、IgM和IgG水平與治療前相比較均顯著升高（P均＜0.05），且藍(lán)芩組與同期對照組和熱毒寧組相比較均顯著升高（P均＜0.05）。見表2。

表2 3組治療前后免疫球蛋白水平比較（±s，g/L）

表2 3組治療前后免疫球蛋白水平比較（±s，g/L）

注：①與治療前相比較，P＜0.05；②與同期對照組相比較，P＜0.05；③與同期熱毒寧組相比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 IgA IgM IgG對照組 67 治療前 0.92±0.187.83±0.410.94±0.11治療后 1.17±0.21① 8.69±0.52① 1.07±0.12①熱毒寧組 67 治療前 0.89±0.147.78±0.390.92±0.09治療后 1.41±0.23①② 9.16±0.47①② 1.19±0.15①②藍(lán)芩組 67 治療前 0.93±0.197.81±0.380.95±0.12治療后 1.59±0.16①②③ 9.67±0.43①②③ 1.37±0.14①②③

2.3 3組治療前后T淋巴細(xì)胞水平比較

3組治療前CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞相比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；3組治療后CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞與治療前相比較均顯著升高（p均＜0.05），且藍(lán)芩組與同期對照組和熱毒寧組相比較均顯著升高（P均＜0.05）。見表3。

表3 3組治療前后T淋巴細(xì)胞水平比較（±s）

表3 3組治療前后T淋巴細(xì)胞水平比較（±s）

注：①與治療前相比較，P＜0.05；②與同期對照組相比較，P＜0.05；③與同期熱毒寧組相比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 CD3+ CD4+ CD8+對照組 67 治療前 49.24±4.2728.37±3.2017.08±2.21治療后 57.30±5.17① 33.07±3.34① 20.08±2.17①熱毒寧組 67 治療前 49.02±3.9628.14±3.0817.25±2.46治療后 63.05±4.13①② 36.18±3.76①② 22.08±2.25①②藍(lán)芩組 67 治療前 49.13±3.9628.44±3.6316.92±2.44治療后 66.86±3.26①②③ 39.81±4.24①②③ 24.81±1.97①②③

2.4 3組臨床效果比較

藍(lán)芩組和熱毒寧組退熱時(shí)間、口腔潰瘍愈合時(shí)間和皮疹消退時(shí)間均低于對照組（P均＜0.05），且藍(lán)芩組與對照組相比較均顯著降低（P均＜0.05）。見表4。

表4 3組臨床效果比較（±s，d）

表4 3組臨床效果比較（±s，d）

注：①與對照組相比較，P＜0.05；②與熱毒寧組相比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) 退熱時(shí)間 口腔潰瘍愈合時(shí)間 皮疹消退時(shí)間對照組 673.02±0.453.44±0.545.72±0.77熱毒寧組 672.02±0.372.72±0.414.16±0.65藍(lán)芩組 671.56±0.422.06±0.323.41±0.53

3.結(jié)果

手足口病致病的重要環(huán)節(jié)為病毒引起的宿主免疫反應(yīng)，患兒的免疫狀態(tài)對病程和臨床轉(zhuǎn)歸具有重要影響。CoxA、EV71等病毒感染后，可導(dǎo)致機(jī)體免疫球蛋白消耗增加，機(jī)體體液免疫功能受到抑制，研究顯示，手足口病患兒IgA、IgG和IgM等免疫球蛋白水平均顯著低于正常兒童，與病情嚴(yán)重程度程反比[6]。病毒不染可刺激單核細(xì)胞和肺巨噬細(xì)胞釋放炎性因子，TNF-α、IL-6、IL-1β為促炎細(xì)胞因子，可激活多種免疫和炎癥反應(yīng)，TNF-α、IL-6、IL-1β大量分泌可引起全身炎癥性疾病[7]。IL-10為抗炎因子，手足口病患兒促炎癥因子大量釋放，激發(fā)炎癥反應(yīng)，機(jī)體會(huì)啟動(dòng)代償性抗炎反應(yīng)機(jī)制，IL-10水平分泌增加對抗過度的炎癥因子，也有研究顯示手足口病患兒早期同時(shí)有促炎因子和抗炎因子的超高水平表達(dá)，認(rèn)為手足口病從發(fā)病開始即表現(xiàn)為免疫抑制和免疫亢進(jìn)同時(shí)存在[8-9]。T細(xì)胞是胸腺中分化成熟的淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞免疫應(yīng)答，T細(xì)胞可進(jìn)一步測定為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞為輔助性T細(xì)胞，可激活其它類型免疫細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞為抑制性T細(xì)胞可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)和發(fā)揮細(xì)胞毒作用消滅感染細(xì)胞，手足口病患兒體內(nèi)CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞均顯著低于正常兒童，提示患兒細(xì)胞免疫功能和抗感染能力下降[10]。

中醫(yī)無手足口病之病名，多將其歸于“濕溫”、“時(shí)疫”等范疇，多因內(nèi)蘊(yùn)濕熱，外感時(shí)疫邪毒，侵襲肺脾二經(jīng)，肺主皮毛故可見發(fā)熱、流涕、咳嗽等感冒癥狀，脾主四肢，開竅于口，邪毒郁而化熱為疹，毒透成瘡，導(dǎo)致手足口部位出現(xiàn)紅疹、水皰，治宜清熱解毒、利咽消腫[11]。藍(lán)芩口服液由板藍(lán)根、黃芩、黃柏、胖大海、梔子等藥物有效成分組成，方中板藍(lán)根利咽消腫、涼血解毒，黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，黃柏清熱燥濕，胖大海利咽解毒、潤肺清熱、開宣肺氣，梔子涼血解毒，全方共奏清熱解毒、清腫利咽、宣暢肺部氣機(jī)之效果。臨床研究顯示，藍(lán)芩口服液具有抗炎、抗病毒、增強(qiáng)免疫力等功能，可縮短手足口病患兒體溫恢復(fù)時(shí)間和皰疹消退時(shí)間[12-13]。熱毒寧由青蒿、金銀花和梔子組成，青蒿可清熱除蒸，金銀花清熱解毒、涼散風(fēng)熱，梔子瀉火除煩、清熱利濕，全方具清熱解毒、涼風(fēng)散表之功效。臨床研究顯示，熱毒寧注射液具有抗炎、抗菌、鎮(zhèn)痛、提高免疫等功能，聯(lián)合利巴韋林治療手足口病可提高臨床效果，縮短患兒皰疹消失時(shí)間、退熱時(shí)間、住院時(shí)間[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，藍(lán)芩組患兒TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平、退熱時(shí)間、口腔潰瘍愈合時(shí)間、皮疹消退時(shí)間均低于熱毒寧組和對照組，免疫球蛋白和T淋巴細(xì)胞亞群水平均高于熱毒寧組和對照組。結(jié)果提示，藍(lán)芩口服液和熱毒寧注射液聯(lián)合利巴韋林均可提高患兒免疫力，降低炎癥反應(yīng)程度，提高臨床療效，藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林效果更佳，值得臨床推廣應(yīng)用。