深圳市寶安中醫(yī)院(集團)心血管病科，廣東 深圳 518133

外周血內(nèi)皮祖細胞(EPCs)主要來源于骨髓，是外周血中成熟內(nèi)皮細胞的前體細胞，通過分化為內(nèi)皮細胞而參與受損血管內(nèi)皮的修復(fù)并促進新生血管形成。EPCs數(shù)量減少和功能下降所致的內(nèi)皮功能紊亂是動脈粥樣硬化與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的重要病理基礎(chǔ)[1]。在被確診為冠心病的人群中，由于臨床癥狀、長期治療、經(jīng)濟負擔等原因容易引發(fā)焦慮、抑郁、恐懼、孤獨等不良情緒，使該類人群長期承受著來自身體和心理的雙重影響。有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥導(dǎo)致冠心病的發(fā)病率提高，是發(fā)病的獨立危險因素，該類人群中EPCs數(shù)量出現(xiàn)明顯下降[2]。本研究主要觀察丹芪散與四逆散聯(lián)合常規(guī)冠心病二級預(yù)防藥物對冠心病伴抑郁癥患者EPCs數(shù)量的影響，及在改善冠心病患者情緒方面的作用。具體報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇60例于2016年2月至2017年12月在深圳市寶安中醫(yī)院(集團)心血管病科就診的冠心病(均為穩(wěn)定型心絞痛)伴抑郁癥患者，隨機分為對照組30例，治療組30例，其中對照組男性18例，女性12例，年齡44～69歲，平均年齡(55.4±7.2)歲，病程2～8年，平均病程(4.1±1.6)年；治療組男性20例，女性10例，年齡43～58歲，平均年齡(55.7±7.9)歲，病程2～8年，平均病程(4.6±1.7)年；兩組性別、年齡、病程等一般資料對比差異無統(tǒng)計意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 冠心病診斷標準 參考中華心血管病協(xié)會制定的《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療標準》中關(guān)于穩(wěn)定型心絞痛的診斷定義[3]：①有活動時胸悶、胸痛等典型心絞痛癥狀，經(jīng)休息或含服硝酸甘油后可緩解；②心電圖有缺血性ST-T改變、平板運動實驗陽性或經(jīng)冠狀動脈CT血管造影、冠脈造影檢查明確冠心病診斷，肌鈣蛋白、心肌酶譜陰性。

抑郁癥診斷標準：參考中華醫(yī)學(xué)會精神醫(yī)學(xué)分會發(fā)布的《中國抑郁障礙防治指南》中關(guān)于抑郁癥的診斷標準[4]：①具有心境低落、興趣和愉快感喪失、容易疲勞、精力難集中等典型癥狀；②蒙哥馬利抑郁量表(MADRS)大于12分；③病程持續(xù)至少2周。

1.3 納入標準 年齡在40～70歲，符合穩(wěn)定型心絞痛及抑郁癥診斷標準，同意治療方案并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 年齡小于40歲和大于70歲；合并有嚴重的臟器功能不全及惡性心律失常；神志異常無法配合治療者；拒絕簽署知情同意書。本研究經(jīng)深圳市寶安中醫(yī)院(集團)倫理審核委員會通過。

1.5 治療方法 對照組和治療組均接受常規(guī)冠心病二級預(yù)防治療，包括使用硝酸甘油片(北京益民藥業(yè)，國藥準字：02011221H，用法：0.5 mg舌下含服，胸痛發(fā)作時使用)、阿司匹林腸溶片(石藥集團歐意藥業(yè)，國藥準字H13023635，用法：100 mg口服，每日1次)、阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥，國藥準字H20051408，用法：20 mg口服，每晚1次)、琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字：H20100167，用法：47.5～190 mg口服，每天1次，根據(jù)心率調(diào)整至患者最大耐受劑量)、培哚普利片叔丁胺片(施維雅(天津)制藥有限公司，國藥準字H20034053，用法：4 mg口服，每日1次)；進行健康教育,必要的心理指導(dǎo)及對基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病)的對癥治療等。對照組在基礎(chǔ)治療上加服氟哌噻噸美利曲辛片(黛力新，0.5 mg，早中午各1片，視病情調(diào)整劑量，丹麥靈北制藥有限公司)；治療組在基礎(chǔ)治療上另每日沖服丹芪散(黃芪15 g、西洋參5 g、丹參19 g、田七5 g)和四逆散(柴胡6 g、赤芍藥6g、枳實6 g、炙甘草6 g)，分早晚兩次。以上中藥飲片均由康美藥業(yè)廣州分公司提供。兩組療程均為3個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 心絞痛癥候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中關(guān)于心絞痛癥候積分的計算標準[5]，對患者治療前后心絞痛癥狀進行評分，包括胸悶痛持續(xù)時間、發(fā)作頻率、硝酸甘油的使用量、心電圖變化情況，每項據(jù)輕重程度分0、1、2、3分4個等級，共12分。

1.6.2 HAMA、MADRS評分 分別在治療前后對所有患者心理狀態(tài)進行評估，包括漢密爾頓焦慮量表(HAMA)及蒙哥馬利抑郁量表評分。

1.6.3 EPCs計數(shù) 橈動脈采血30 mL，抗凝處理后，與PBS緩沖液1∶1稀釋后按2∶1比例加入人淋巴細胞分離液，3000 rpm，30 min離心，收集中間絮狀沉淀物，PBS洗滌后使用EGM-2培養(yǎng)基重懸，移入10 ug/mL的纖維連接蛋白包被的6孔細胞培養(yǎng)板培養(yǎng)EPCs，培養(yǎng)3～4天并收集貼壁細胞。在40倍倒置相差顯微鏡下隨機選取3個視野計算EPCs數(shù)目。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后心絞痛癥候積分對比 兩組治療前心絞痛的癥候積分對比無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療3個月后，治療組心絞痛癥候積分的下降明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后心絞痛癥候積分比較(分，

注：與對照組比較，#P<0.05。

2.3 兩組治療前后HAMA評分及MADRS評分積分比較 兩組治療前HAMA和MADRS的積分無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療3個月后，治療組兩個量表的積分均顯著下降，并且優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后情緒量表評分比較 (分，

注：與對照組比較，#P<0.05。

2.4 兩組治療前后EPCs數(shù)量比較 兩組治療前EPCs數(shù)量比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療3個月后，治療組EPCs數(shù)量增加優(yōu)于對照組，兩組對比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別治療前治療后對照組(n=30)9.03±0.6212.67±0.92治療組(n=30)8.88±0.7213.63±0.68#

注：與對照組比較，#P<0.05。

3 討論

冠心病是指冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞，或者因冠狀動脈功能性改變(痙攣)而導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死引起的心臟病[6]。據(jù)資料顯示，目前我國冠心病人群高達1100萬，其發(fā)病率、死亡率逐年上升，而發(fā)病年齡則趨向年輕化[7]?，F(xiàn)有的標準化冠心病二級預(yù)防藥物主要包括抗血小板、調(diào)脂、β受體阻滯劑等制劑，如使用阿司匹林腸溶片抗血小板聚集；阿托伐他汀鈣片調(diào)脂穩(wěn)定斑塊；琥珀酸美托洛爾緩釋片控制心室率，降低心肌氧耗；培哚普利叔丁胺片擴張血管、拮抗心室重構(gòu)；硝酸甘油片擴張冠脈等，這些標準化的冠心病二級預(yù)防藥物被臨床證實能夠有效的改善臨床癥狀及改善預(yù)后[8]。但目前冠心病二級預(yù)防治療和介入手術(shù)，都存在不良反應(yīng)多、治療費用高的問題。同時冠心病也是公認的身心疾病，由于臨床癥狀反復(fù)發(fā)作，長期治療帶來的經(jīng)濟負擔等原因容易引發(fā)焦慮、抑郁、恐懼、孤獨等心理問題[9]。因此如何最大限度的減輕患者的臨床癥狀，恢復(fù)其體力、心理和社會功能，減少心血管事件及延長壽命，是冠心病治療面臨的關(guān)鍵問題。對于合并有抑郁的冠心病患者，指南推薦在冠心病二級預(yù)防治療的基礎(chǔ)上使用包括黛力新等抗抑郁藥物。黛力新中氟哌噻噸是神經(jīng)松弛劑，美利曲辛是抗抑郁劑，兩者協(xié)同起到調(diào)解中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮抗抑郁作用[10]。

目前認為冠心病的主要的病理變化之一是內(nèi)皮損傷與內(nèi)皮修復(fù)之間的動態(tài)失衡所導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙。在冠心病的人群當中外周血內(nèi)皮細胞數(shù)量和功能較正常人群明顯下降，而EPCs作為是外周血中成熟內(nèi)皮細胞的前體細胞，與外周血中內(nèi)皮細胞數(shù)量直接相關(guān)[11]。當血管受到機械牽拉、炎癥等刺激時機體會動員骨髓中EPCs遷徙到外周血中，通過遷移、增殖、自身分化，最終演變?yōu)槌墒靸?nèi)皮細胞，內(nèi)皮細胞會釋放包括前列環(huán)素、一氧化氮、內(nèi)皮素等各種物質(zhì)發(fā)揮調(diào)解血管張力，介導(dǎo)炎癥和免疫反應(yīng)，抑制血小板黏附和聚集功能，從而起到抑制斑塊和血栓形成、促進受損血管壁修復(fù)并有益新生血管形成的作用[12]。因此提高外周血中EPCs的數(shù)量和功能對于冠心病的防治具有重要作用。

丹芪散是我院院內(nèi)制劑，該方由黃芪、西洋參、丹參、田七按照3∶1∶2∶1比例打粉而成。方中以黃芪作為君藥，益氣升陽，取其氣旺而血行，陽盛而瘀散；以丹參涼血活血、祛瘀止痛；三七活血化瘀，定痛兼補虛，兩者共為臣藥。佐以西洋參補氣養(yǎng)陰，清火生津，避免活血諸藥耗氣傷陰。四藥相伍，共奏益氣活血通脈之功。四逆散出自張仲景《傷寒論》，原用其于少陰病手足不溫，兼有腹痛、嘔吐、下利之證，因其組方具有疏肝理脾，透邪解郁的功效，后世醫(yī)家多用此方治療情志郁結(jié)、肝氣不舒之證。方中柴胡入肝膽經(jīng)，能透發(fā)陽氣、疏肝解郁；芍藥養(yǎng)血柔肝，與柴胡陰陽相配，正合肝臟體陰而用陽的特點；枳實理氣解郁，泄熱破結(jié)，與柴胡升降相合，增強舒暢氣機之功；少量炙甘草調(diào)和諸藥。全方肝脾氣血并調(diào)，是臨床治療情志疾病的常用方。作為丹芪散的主要成分的單體，黃芪甲苷[13]、黃芪多糖[14]、丹參素[15]、三七總皂苷[16]等在動物和臨床實驗中均能刺激EPCs從骨髓中動員到外周血，從而發(fā)揮心臟保護作用。故丹芪散合四逆散可能通過調(diào)控冠心病伴抑郁癥患者EPCs的表達而發(fā)揮防治冠心病的作用。

本研究結(jié)果顯示，冠心病二級預(yù)防藥物聯(lián)合丹芪散、四逆散共同治療冠心病伴抑郁癥，患者心絞痛癥候積分、漢密爾頓焦慮量表評分及蒙哥馬利抑郁量表評分積分明顯下降，且患者的EPCs數(shù)量明顯增加。提示中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病伴抑郁癥效果可靠，值得臨床推廣。但本次研究的樣本量偏少，其療效的可靠性尚需更大樣本、多中心的研究進一步證實。