李繼平 張宇清 張曉華 王云鵬

肌陣攣肌張力障礙綜合征(myoclonus dystonia syndrome，MDS)是一種少見的原發(fā)性的肌張力障礙疊加綜合征[1]，主要以肌陣攣和肌張力障礙為惟一或主要癥狀[2]，藥物治療效果差。目前腦深部電刺激術(shù)(deep brain stimulation，DBS)被證實(shí)是治療肌張力障礙疾病有效的治療方式[3]。但由于MDS較少見，目前有關(guān)DBS治療的病例報(bào)道較少，且最佳的手術(shù)靶點(diǎn)仍不是很清楚，國(guó)內(nèi)尚未檢索到相關(guān)報(bào)道。本研究采用DBS治療3例MDS患者，對(duì)其療效及隨訪結(jié)果進(jìn)行觀察，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象收集2011—2015年北京宣武醫(yī)院功能神經(jīng)外科診治的3例MDS患者，均為男性，年齡為17～34歲，發(fā)病年齡11～24歲，病程6～18年。除例1患者未行基因檢測(cè)外，另2例行基因檢測(cè)結(jié)果均顯示DYT1和DYT11雙陽(yáng)性。3例患者均存在明顯的肌張力障礙性震顫，就診前患者均接受藥物治療。3例患者具體臨床表現(xiàn)見表1。

1.2方法

1.2.1 DBS治療：3例患者均給予DBS治療，均分兩期完成。一期在局麻下植入顱內(nèi)電極：采用美國(guó)Radionics公司的CRW立體定位系統(tǒng)，術(shù)前進(jìn)行高場(chǎng)強(qiáng)頭部MRI(Siemens 3.0 Tesla， Sonata， Germany)掃描，手術(shù)當(dāng)天佩戴CRW頭架行CT掃描，運(yùn)用術(shù)中導(dǎo)航計(jì)劃系統(tǒng)重建影像并計(jì)算靶點(diǎn)的坐標(biāo)。

表1 3例MDS患者臨床癥狀

注：MDS：肌陣攣肌張力障礙綜合征；表2同

手術(shù)采用丘腦腹外側(cè)中間核(ventra lintermediate nucleus，Vim)靶點(diǎn)，Vim定位在中線旁開14 mm，ACPC線上后連合前5 mm。術(shù)中采用尖端直徑約20～30 μm的微電極，使用Alpha Omega(Alpha Omega Engineering， Nazareth， Israel)單針道微電極記錄，自靶點(diǎn)上10 mm開始記錄。同時(shí)做肌電圖記錄。靶點(diǎn)定位完成后植入DBS電極(使用美敦力3389電極)，使用該電極進(jìn)行宏刺激測(cè)出副作用閾值，必要時(shí)做微小調(diào)整達(dá)到最佳電極位置。術(shù)后第1天進(jìn)行CT掃描確認(rèn)電極位置。一期手術(shù)后，顱內(nèi)電極連接體外刺激器進(jìn)行預(yù)測(cè)試，若在試驗(yàn)期觀察到癥狀減輕，則二期手術(shù)植入延長(zhǎng)線和脈沖發(fā)生器。其中病例2先接受了雙側(cè)Vim-DBS術(shù)，術(shù)后30個(gè)月出現(xiàn)新發(fā)部位的嚴(yán)重肌張力障礙，在保留原有Vim-DBS基礎(chǔ)上，行雙側(cè)蒼白球內(nèi)側(cè)部(globus pallidus internus，GPi)-DBS術(shù)，GPi靶點(diǎn)定位在中線旁開20 mm，ACPC中點(diǎn)前2 mm，ACPC線下6 mm，采用雙側(cè)Vim+雙側(cè)Gpi聯(lián)合刺激。

1.2.2 療效評(píng)估及隨訪：采用UMRS(unified myoclonus rating scale)的第2部分(靜止性肌陣攣嚴(yán)重程度)及第4部分(動(dòng)作性肌陣攣嚴(yán)重程度)評(píng)估肌陣攣癥狀，采用Burke-Fahn-Marsden肌張力障礙量表(Burke-Fahn-Marsden dystonia rating scale，BFMDRS)的運(yùn)動(dòng)評(píng)分(the movement subscore)評(píng)估肌張力障礙的運(yùn)動(dòng)功能，BFMDRS的功能障礙評(píng)分(the disability subscore)評(píng)估功能損害和生活質(zhì)量。分別于術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月、末次隨訪進(jìn)行評(píng)分，以量化評(píng)估DBS臨床效果。

2 結(jié)果

術(shù)前，3例患者UMRS(第2+4部分)平均評(píng)分40分，BFMDRS運(yùn)動(dòng)障礙評(píng)分平均26分，BFMDRS功能障礙評(píng)分平均14.7分。在一期手術(shù)測(cè)試期間，3例患者癥狀明顯減輕，測(cè)試時(shí)間7～12 d，平均10 d。患者均二期手術(shù)植入延長(zhǎng)線和脈沖發(fā)生器，術(shù)后即開啟刺激器，程控治療。術(shù)后患者未再服用相關(guān)藥物，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，均順利出院。DBS刺激參數(shù)在隨訪中根據(jù)患者情況進(jìn)行調(diào)整，以達(dá)到對(duì)肌張力障礙和肌陣攣的最佳控制并避免副作用。

術(shù)后3個(gè)月，3例患者肌陣攣和肌張力障礙癥狀均較術(shù)前有明顯改善：肌陣攣平均改善率為99.1%，肌張力障礙量表運(yùn)動(dòng)障礙評(píng)分平均改善率為87.7%，功能障礙評(píng)分平均改善率為80.9%。具體結(jié)果見表2。病例1在術(shù)后3年出現(xiàn)單側(cè)電極斷裂而更換顱內(nèi)電極，并在術(shù)后5年出現(xiàn)電量耗竭而手術(shù)更換脈沖發(fā)生器；病例2術(shù)后30個(gè)月開始出現(xiàn)左上肢肌張力障礙，并逐漸加重累及雙下肢，但原頭頸部及右上肢癥狀仍能得到很好控制。此患者術(shù)后43個(gè)月BFMDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分42分，BFMDRS功能障礙19分，于術(shù)后第43個(gè)月接受雙側(cè)Gpi-DBS手術(shù)，采用雙側(cè)Vim+雙側(cè)Gpi聯(lián)合刺激。3例患者最終術(shù)后隨訪分別為84、80、30個(gè)月，平均64.7個(gè)月，肌陣攣平均改善率為99.1%，肌張力障礙量表運(yùn)動(dòng)障礙評(píng)分平均改善率為85.3%，功能障礙評(píng)分平均改善率為78.8%。

表2 3例MDS患者DBS手術(shù)前后臨床療效評(píng)分

注：DBS：腦深部電刺激術(shù)；UMRS：unified myoclonus rating scale；BFMDRS：Burke-Fahn-Marsden dystonia rating scale；a為UMRS量表第2+4部分評(píng)分；( )內(nèi)為與術(shù)前比較的改善率(%)

3 討論

MDS是常染色體顯性遺傳性運(yùn)動(dòng)障礙病，由位于7q21染色體上的SGCE基因變異導(dǎo)致[4]。多在兒童期或青少年早期發(fā)病，研究顯示此病的發(fā)病年齡一般在10～20歲之間[5]。本組3例患者臨床癥狀出現(xiàn)的年齡分別為11、12、24歲，其中1例于成年后發(fā)病。MDS表現(xiàn)為各種形式的皮層下肌陣攣和肌張力障礙。診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]為：(1)肌陣攣伴有肌張力障礙；(2)20歲以前發(fā)病，但不絕對(duì)；(3)腦電圖檢查正常。診斷標(biāo)準(zhǔn)雖簡(jiǎn)明，但診斷不易。肌張力障礙是主動(dòng)肌與拮抗肌收縮不協(xié)調(diào)或過(guò)度收縮引起的以肌張力異常的動(dòng)作和姿勢(shì)為特征的運(yùn)動(dòng)障礙，其癥狀的臨床辨識(shí)度相對(duì)較高；肌陣攣是一種短暫、快速、閃電樣的肌肉收縮，癥狀辨識(shí)度不高，原因在于：(1)未導(dǎo)致功能障礙的肌陣攣癥狀易被忽視；(2)肌陣攣可有節(jié)律，有時(shí)會(huì)被誤以為是震顫。MDS的診斷難點(diǎn)在于對(duì)肌陣攣癥狀的觀察與識(shí)別。本組3例患者以“肌張力障礙”的診斷收治入院，均是在入院后的病情觀察中，發(fā)現(xiàn)肌陣攣的癥狀，并借助肌電圖-腦電圖偶聯(lián)技術(shù)進(jìn)行鑒別，以及進(jìn)行基因檢測(cè)，最終明確診斷MDS。MDS最常見的臨床表現(xiàn)是累及頭、頸和上肢的肌陣攣，有時(shí)也會(huì)波及下肢；而肌張力障礙常表現(xiàn)為斜頸或書寫痙攣。本組3例患者中，只有病例2最初就診時(shí)具有相對(duì)典型的MDS臨床表現(xiàn)，肌張力障礙以書寫痙攣和斜頸并伴震顫為表現(xiàn)，同時(shí)合并累及上肢、頸部的肌陣攣；病例1情況少見，為累及軀干、下肢為主的肌陣攣，合并軀干的肌張力障礙性震顫；病例3表現(xiàn)為雙上肢的肌陣攣，其肌張力障礙表現(xiàn)包含了多種成分：雙上肢肌張力障礙性震顫，右上肢手足徐動(dòng)，雙下肢輕微的扭轉(zhuǎn)痙攣，咽喉部構(gòu)音障礙。在肌張力障礙的基礎(chǔ)上疊加肌陣攣癥狀，往往可呈現(xiàn)出多樣化的臨床表現(xiàn)。本組3例患者臨床表現(xiàn)各異，醫(yī)生需要認(rèn)真觀察，透過(guò)復(fù)雜多樣的臨床癥狀，可看到MDS臨床表現(xiàn)的本質(zhì)是肌陣攣疊加肌張力障礙。

目前共有48例DBS治療MDS的病例報(bào)道，絕大多數(shù)采用GPi為治療靶點(diǎn)， 僅4例為Vim[10-13]， 9例為GPi+Vim聯(lián)合靶點(diǎn)[10，14]。Rughani等[15]分析了1966-01—2012-07的17篇文獻(xiàn)共40例患者，手術(shù)治療肌陣攣的總體改善率為72.6%，肌張力障礙為52.6%，DBS對(duì)于肌陣攣和肌張力障礙均有明顯改善，但肌陣攣的療效優(yōu)于肌張力障礙；通過(guò)比較GPi與Vim兩個(gè)靶點(diǎn)的DBS對(duì)MDS的療效發(fā)現(xiàn)，兩者在改善肌陣攣方面作用相當(dāng)，但GPi刺激對(duì)肌張力障礙的改善較Vim刺激更有效。但由于Rughani等分析的Vim-DBS治療病例數(shù)僅4例，其結(jié)論尚不足以令人信服。Gruber等[10]觀察了10例MDS患者，其中8例采用了雙側(cè)Vim-GPi雙靶點(diǎn)DBS，全面比較了關(guān)機(jī)、Vim刺激、GPi刺激和Vim+GPi聯(lián)合刺激的情況，研究發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)蝹?cè)Vim和GPi刺激治療MDS的療效相當(dāng)，但Vim刺激引起的副反應(yīng)多于GPi刺激。若肌張力障礙合并嚴(yán)重的肌陣攣，GPi+Vim雙靶點(diǎn)聯(lián)合刺激會(huì)讓患者的收益更大。

總體來(lái)說(shuō)，GPi被認(rèn)為是DBS治療肌張力障礙的首選靶點(diǎn)，而Vim是治療各種震顫的首選靶點(diǎn)。此外，Vim也是治療包括書寫痙攣[16]、肌張力障礙性震顫[17]和DYT6型肌張力障礙[18]的有效手段。就診主訴往往反映了引起功能障礙的主體癥狀，患者的主訴是進(jìn)行靶點(diǎn)選擇的一個(gè)重要出發(fā)點(diǎn)。選擇靶點(diǎn)的基本原則：以肌陣攣、書寫痙攣或肌張力障礙性震顫為主，選擇Vim核團(tuán)；以肌張力障礙占主導(dǎo)，選擇GPi。根據(jù)上述基本原則，本組3例患者的治療靶點(diǎn)均選擇Vim，結(jié)果顯示：(1)Vim-DBS對(duì)于肌陣攣癥狀療效肯定，3例患者的肌陣攣改善率可達(dá)99.1%，有兩例患者肌陣攣完全消失；(2)Vim靶點(diǎn)對(duì)書寫痙攣、肌張力障礙性震顫癥狀同樣療效肯定；(3)但值得注意的是，本組中病例2患者在接受雙側(cè) Vim-DBS術(shù)后，原有的頭頸部及右上肢癥狀持續(xù)緩解，但從術(shù)后30個(gè)月開始出現(xiàn)左上肢的扭轉(zhuǎn)痙攣并逐漸累及雙下肢，且Vim-DBS對(duì)新發(fā)肌張力障礙癥狀改善欠佳。雖然有文獻(xiàn)報(bào)道Vim-DBS刺激可造成肌張力障礙加重，但此患者為DYT1和DYT11雙基因突變患者，再度出現(xiàn)的扭轉(zhuǎn)痙攣癥狀出現(xiàn)于之前未累及的身體部位，這可能與疾病進(jìn)展有關(guān)。DYT1與DYT11雙陽(yáng)性病例較少，目前手術(shù)治療經(jīng)驗(yàn)不多，僅檢索到本中心的這兩例[19]，此類患者的臨床癥狀如何演變，還有待進(jìn)一步臨床觀察。不過(guò)此例患者經(jīng)再次行雙GPi-DBS手術(shù)，采用雙側(cè)Vim+GPi雙核團(tuán)刺激后癥狀得到明顯改善，提示Vim-DBS可持續(xù)緩解肌陣攣癥狀，而GPi-DBS對(duì)于之前Vim-DBS治療無(wú)效或治療后再度出現(xiàn)肌張力障礙者是一種有效的治療手段。

綜上所述，本研究提示DBS是治療MDS的有效方法，以肌陣攣、書寫痙攣或肌張力障礙性震顫為主要癥狀者優(yōu)先考慮Vim核團(tuán)為靶點(diǎn)的DBS；若同時(shí)存在嚴(yán)重肌陣攣和肌張力障礙癥狀，且兩項(xiàng)癥狀均導(dǎo)致功能障礙者，或許應(yīng)考慮行Vim+GPi聯(lián)合靶點(diǎn)的DBS植入術(shù)。