張?jiān)?劉俊*

1. 遵義醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，貴州 遵義 563006 2. 貴州省預(yù)防醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心，貴州 遵義 563006

隨著人類壽命延長和老齡化社會(huì)的到來，骨骼健康問題如骨質(zhì)疏松已成為全人類的重要健康問題。我國60歲以上老齡人口約2.1億，是老年人口數(shù)最多的國家，也是擁有骨質(zhì)疏松癥患者最多的國家。根據(jù)2006年調(diào)查估算,我國50歲以上人群中約有7 000萬人患有骨質(zhì)疏松癥，近2億為低骨量狀態(tài)[1]。預(yù)計(jì)到 2020 年，我國骨質(zhì)疏松癥患者將增至2.866億人, 髖部骨折人數(shù)將達(dá)163.82 萬，而至2050年，我國骨質(zhì)疏松癥患者將多達(dá)5.333億。據(jù)2015 年預(yù)測(cè), 我國2015、2035 和2050 年用于主要骨質(zhì)疏松性骨折(腕部、椎體和髖部) 的醫(yī)療費(fèi)用將分別高達(dá)720 億元、1320 億元和1 630億元[2]。對(duì)骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折的治療和護(hù)理，需要投入巨大的人力和財(cái)力，造成沉重的醫(yī)療和社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)骨質(zhì)疏松的預(yù)防顯得尤為重要。膳食是骨質(zhì)疏松癥預(yù)防的一個(gè)重要可控因素，蛋白質(zhì)、維生素D、鈣等營養(yǎng)素的充分供給是骨骼健康的保證。除傳統(tǒng)的營養(yǎng)素外，最近研究發(fā)現(xiàn)膳食類黃酮與骨健康也可能存在關(guān)聯(lián)，但關(guān)于膳食類黃酮與骨健康的關(guān)系還缺乏綜述。因此，本文就膳食類黃酮對(duì)骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折的觀察性研究進(jìn)行綜述。

1 簡介

類黃酮(flavonoid)化合物屬于多酚類，是廣泛分布在植物性食物中的一類植物化學(xué)物，在水果、蔬菜、種子、香料、草藥、茶葉、可可和葡萄酒中尤其豐富。目前已經(jīng)確定的類黃酮超過5 000種[3]。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可將類黃酮分為六類：黃烷-3-醇(也稱為黃烷醇或兒茶素)、黃酮醇、黃酮、黃烷酮、異黃酮和花青素[4]。類黃酮的主要膳食來源在亞組之間差別很大。黃酮醇(例如槲皮素、山奈酚和楊梅黃酮)是植物食品中最豐富的類黃酮化合物，主要存在于多葉蔬菜、蘋果、洋蔥、西蘭花和漿果中。黃酮(例如芹菜素和木犀草素)和花青素在谷物、多葉蔬菜和草藥中的含量相對(duì)較少。兒茶素(例如表兒茶素)在茶、蘋果、葡萄、巧克力和紅酒中含量豐富。黃烷酮(例如柚皮素和橙皮素)主要發(fā)現(xiàn)于橘子果實(shí)和其他果實(shí)。異黃酮(例如大豆黃素和染料木素)，主要存在于大豆和大豆產(chǎn)品中[5]。類黃酮具有多種生理功能，對(duì)多種疾病具有保護(hù)作用，系統(tǒng)綜述已經(jīng)闡明類黃酮對(duì)心血管疾病[6]、癌癥[7]、免疫[8]、死亡[9]的關(guān)系，但膳食類黃酮對(duì)骨健康的作用還不是很明確。因此，本文檢索了Pubmed, Google Scholar, Science Direct，OVID, Web of Science等數(shù)據(jù)庫從建庫至今的文獻(xiàn)，關(guān)鍵詞為：① (bio) flavonoids, flavonols, flavones, anthocyanidins, flavanones, flavan-3-ols, catechins, proanthocyanidins, quercetin, myricetin, kaempferol, isorhamnetin, apigenin and luteolin；② bone OR fracture OR BMD OR Osteoporosis。納入橫斷面研究和隊(duì)列研究，排除隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、干預(yù)實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、會(huì)議總結(jié)、綜述、書籍、信息不全及無關(guān)的文獻(xiàn)等，最后納入10篇，納入流程如圖1。但因相同暴露因素且研究設(shè)計(jì)相同的研究較少，暴露因素種類及攝入量差異較大，有的研究是按每1000 kal能量計(jì)算每天膳食類黃酮攝入量，有些研究是按總能量計(jì)算每天的膳食攝入量，無法將數(shù)據(jù)采用Meta分析的方法合并。因此僅對(duì)膳食類黃酮與骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折關(guān)系的觀察性研究進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。

2 類黃酮對(duì)骨骼健康的影響

2.1 類黃酮與人體骨密度關(guān)聯(lián)的橫斷面研究

對(duì)于膳食類黃酮是否具有骨質(zhì)保護(hù)作用，各國學(xué)者針對(duì)不同地區(qū)的人群進(jìn)行了研究，目前有四項(xiàng)橫斷面研究報(bào)道膳食類黃酮與骨密度的關(guān)系，兩項(xiàng)為大豆異黃酮的研究，兩項(xiàng)為類黃酮及其亞類的研究。Kritzsilverstein等[10]通過對(duì)208位絕經(jīng)后南加州女性(45～74歲)常規(guī)飲食異黃酮攝入量與骨礦物質(zhì)密度和骨代謝關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，異黃酮攝入量越高的婦女脊柱處的骨密度越高，膳食異黃酮(染料木黃酮和黃豆苷)的攝入能夠保護(hù)骨礦物質(zhì)密度和骨代謝引起的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)流失。此外，也有研究報(bào)道類黃酮對(duì)圍絕經(jīng)期婦女骨密度的影響， Hardcastle等[11]研究發(fā)現(xiàn)類黃酮攝入量與股骨頸(FN)和腰椎(LS)骨密度(bone mineral density，BMD)之間存在正相關(guān)(FNr=0.054，LSr=0.036，P≤0.05)，BMD的年變化百分比與原花青素和兒茶素的攝入量相關(guān)(P≤0.05)，黃烷酮與骨吸收指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)(PYDr=-0.049，DPDr=-0.057，P≤001)。除國外研究，國內(nèi)也有相關(guān)研究報(bào)道兩者間的關(guān)系，張喆慶等[12]研究年齡段為55～64歲的中國中老年人群(2239名女性，1078名男性)骨密度和膳食黃酮之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)類黃酮的攝入對(duì)女性腰椎、股骨頸骨密度的保護(hù)有重要作用，且對(duì)骨密度有積極影響的主要成分為黃烷-3-醇，黃酮，原花色素，黃酮醇，黃酮類，但男性膳食攝入類黃酮后的骨密度沒有改變。然而，Cheung等[13]探討了中國南方成年男性(年齡段為20～39歲)的骨礦物密度與類黃酮攝入量關(guān)系，發(fā)現(xiàn)類黃酮對(duì)男性腰椎和股骨頸骨密度也有積極作用。因此，張喆慶等人發(fā)現(xiàn)的男女結(jié)果差異可能是因?yàn)槟行詷颖玖勘扰陨僖话氲脑颍慄S酮與骨密度的關(guān)系不存在性別差異?？傊F(xiàn)有的橫斷面研究均表明膳食類黃酮攝入與骨密度呈正相關(guān)。

2.2 類黃酮與人體骨密度關(guān)聯(lián)的隊(duì)列研究

除了橫斷面研究，目前也有3項(xiàng)隊(duì)列研究探討了膳食類黃酮與骨密度變化的關(guān)系。美國婦女健康狀況研究(Women’s Health Across the Nation，SWAN) 包括了一項(xiàng)42～52 歲不同種族、不同人種(非裔美國人、白種人、中國人和日本人)的2年隨訪研究，發(fā)現(xiàn)中國人膳食大豆異酮攝入量低于日本人，骨密度也低于日本人，且在中國人群未發(fā)現(xiàn)染料木黃酮攝入量與骨密度有關(guān)，卻在日本人中發(fā)現(xiàn)染料木黃酮攝入量與骨密度呈正相關(guān)，最高組比最低組BMD高約7.7%[14]，而其它人群攝入量太低未能分析。Michelle等[15]在對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行5年隨訪發(fā)現(xiàn)，大豆異黃酮攝入最低組，與最高四分位數(shù)組(≥ 62.64 mg/d)相比，BMD下降1.95%(95%CI：-3.54，-0.36%)，其骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)增加69%(95%CI：1.09,2.61)。此外，英國曾在雙胞胎(2194例雙卵雙胞胎，966例單卵雙生)中探索女性類黃酮攝入量與骨密度關(guān)系，并完成5年隨訪。研究表明類黃酮攝入量與雙胞胎脊柱骨密度呈正相關(guān)，其中類黃酮亞類中花青素的影響程度最大，黃酮次之，且在脊柱和髖部，攝入量最高五分位數(shù)組比最低攝入量組的骨密度高，分別為0.034 g/cm2(3.4%)和0.029 g/cm2(3.1%)，0.021 g/cm2和0.026 g/cm2。此外，亞類黃酮醇和聚合物較高攝入量也對(duì)脊柱BMD(分別為0.021 g /cm2和0.024 g /cm2)有增高作用，且較高的黃烷酮攝入量與髖部BMD(0.008 g /cm2)呈正相關(guān)[16]。綜上所述，類黃酮攝入量與BMD呈正相關(guān)，支持植物性食物中類黃酮對(duì)骨骼健康的作用。其中主要研究大豆異黃酮與骨密度的關(guān)系，僅一項(xiàng)研究報(bào)道了類黃酮及亞類與骨密度的關(guān)系，但因膳食攝入量不同，骨密度有很大差別，且對(duì)不同人群的影響也不同，對(duì)身體不同部位骨密度的影響也有差異，但目前缺乏中國人群的隊(duì)列研究。

2.3 類黃酮與骨質(zhì)疏松性骨折關(guān)聯(lián)的隊(duì)列研究

骨質(zhì)疏松性骨折是由于骨密度降低導(dǎo)致的骨骼脆性骨折。目前有三個(gè)隊(duì)列研究探索類黃酮化合物與骨質(zhì)疏松性骨折的關(guān)系，其中一項(xiàng)包括了大部分類黃酮化合物亞類，兩項(xiàng)為大豆異黃酮的研究。中國上海的隊(duì)列研究探討大豆異黃酮與中國絕經(jīng)后婦女大豆攝入量與骨折風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，該研究納入40～70歲絕經(jīng)后婦女75000人并隨訪研究5年時(shí)間，該研究發(fā)現(xiàn)攝入大豆(含大豆蛋白和異黃酮)食物可能會(huì)降低絕經(jīng)后婦女的骨折風(fēng)險(xiǎn)，特別是早期絕經(jīng)后婦女。將大豆異黃酮攝入量進(jìn)行五等分，與最低組相比，第2、3、4、5組的骨折的RR(95%置信區(qū)間)分別是0.75 (0.65～0.87)、 0.67 (0.58～0.78)、0.72 (0.61～0.84)、0.65 (0.55～0.78)，且隨著攝入量的增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)呈顯著降低趨勢(shì)[17]。在新加坡華人中的研究結(jié)果與之類似，Koh等[18]對(duì)276名男性和 692名女性膳食大豆與髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)研究表明，膳食大豆(大豆蛋白和大豆異黃酮)能保護(hù)女性的髖部骨折，但與男性骨折沒有相關(guān)，且大豆異黃酮高攝入量的女性與低攝入量女性相比骨折風(fēng)險(xiǎn)降低約30%。但是在隨訪<5年中沒有發(fā)現(xiàn)攝入大豆異黃酮能降低髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)，隨訪>5年，大豆異黃酮攝入最高組與最低組相比骨折的相對(duì)危險(xiǎn)度(95%置信區(qū)間)為0.72(0.56～0.93)。該研究表明大豆異黃酮對(duì)骨折影響可能存在性別的差異和時(shí)間的差異，提示大豆異黃酮作用時(shí)間可能較長，可能至少5年才能發(fā)現(xiàn)其有益效應(yīng)[17]。僅一項(xiàng)隊(duì)列研究[19]報(bào)道了類黃酮及亞類對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折的影響，該研究對(duì)澳大利亞1188名75歲以上婦女隨訪10年發(fā)現(xiàn)，與類黃酮攝入量最低的女性相比，攝入最高(>1 461 mg/d)的婦女骨折風(fēng)險(xiǎn)較低，其中總骨質(zhì)疏松性骨折(HR：0.65; 95%CI：0.47,0.88)，重度骨質(zhì)疏松性骨折(HR：0.66; 95%CI：0.45,0.95)和髖部骨折(HR：0.58; 95%CI：0.36,0.95)；此外還發(fā)現(xiàn)類黃酮亞類中的黃酮醇，黃烷-3-醇和黃酮與骨折風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)。因?yàn)槿?xiàng)研究中兩項(xiàng)是在絕經(jīng)期后婦女當(dāng)中進(jìn)行的研究，一項(xiàng)為男性和女性人群的研究，三項(xiàng)研究一直認(rèn)為類黃酮特別是大豆異黃酮對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折具有保護(hù)作用，但是否存在性別差異需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。而且除大豆異黃酮外，其它類黃酮亞類對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折的作用還需要更多的隊(duì)列研究進(jìn)行探索。具體研究情況見表1。

表1 類黃酮對(duì)骨健康的觀察性研究Table 1 Observational studies of flavonoids and bone health

3 類黃酮化合物對(duì)骨骼的潛在機(jī)制

存在于各種植物食品中的黃酮類化合物都可能促進(jìn)骨骼健康，對(duì)預(yù)防晚期骨質(zhì)流失起到一級(jí)預(yù)防作用和輔助治療高氧化應(yīng)激或慢性炎癥。隨著年齡的增加，炎癥細(xì)胞因子和活性氧的產(chǎn)生也增加(ROS，也稱為氧化應(yīng)激)，并且炎癥和氧化應(yīng)激都可能參與骨損失的發(fā)病機(jī)理[20]。此外，類黃酮可以對(duì)骨轉(zhuǎn)換發(fā)揮抗氧化作用[21]。也可以通過影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞分化的細(xì)胞信號(hào)通路來增強(qiáng)骨形成和抑制骨吸收，包括刺激骨形成的Wnt-β-連環(huán)蛋白和BMP通路，同時(shí)還具有消炎作用[22]。且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞因子(TNFα，IL-1，IL-6，IL-7和IL-17)通過誘導(dǎo)RANKL的表達(dá)來模擬破骨細(xì)胞形成和骨吸收[23]。此外，類黃酮中的雌激素防止骨吸收，抑制破骨細(xì)胞形成，并刺激破骨細(xì)胞凋亡[24]。也可以通過上調(diào)信號(hào)通路來防止骨質(zhì)流失促進(jìn)成骨細(xì)胞功能，減輕氧化應(yīng)激或慢性低度炎癥的影響[25]。由此可知類黃酮減少骨吸收及促進(jìn)骨形成的作用是多方面的。

4 展望

綜上所述，膳食類黃酮能促進(jìn)人體骨骼的健康的結(jié)論是一致的。無論是對(duì)骨密度和骨折的橫斷面研究還是隊(duì)列研究，都表明攝入類黃酮特別是大豆異黃酮可以減少婦女骨密度的丟失和降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。目前的研究極少有關(guān)于男性膳食類黃酮攝入量與骨健康的研究，且還沒有足夠的證據(jù)表明大豆黃酮對(duì)骨健康的保護(hù)作用存在性別差異，而類黃酮亞類對(duì)骨健康的研究特別是隊(duì)列研究還較少，需要更多的前瞻性研究證實(shí)類黃酮亞類對(duì)骨健康的作用。