高揚(yáng)　王洪乾　蒙富斌

【摘要】 目的 探討分次伽馬刀治療大體積（直徑≥3 cm）腦轉(zhuǎn)移瘤的療效和不良反應(yīng)，并分析其預(yù)后因素。方法 選取使用伽馬刀治療的大體積腦轉(zhuǎn)移患者46例，腫瘤體積范圍14.1～50.9 cm3，中位體積24 cm3。用 50%等劑量曲線包括靶區(qū)，劑量為 4.5～6 Gy/次，共照射5～8次，每周照射5次。生存期采用Kaplan-Meier分析，組間生存率對(duì)比采用Log-rank檢驗(yàn)，多變量分析采用COX回歸模型。結(jié)果 治療后臨床癥狀改善率為 81.1%（30/37），有效率為80.4%（37/46），局部控制率為89.1%（41/46）。1年和2年總生存率分別為45.6%和21.7%，中位生存期11個(gè)月。多因素分析結(jié)果顯示KPS評(píng)分低、原發(fā)灶未控和顱外轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良因素（P<0.05）。結(jié)論 分次伽馬刀治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤效果確切，不良反應(yīng)輕。KPS評(píng)分低、原發(fā)灶未控和顱外轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良因素。

【關(guān)鍵詞】 腦轉(zhuǎn)移瘤；伽馬刀；分次

中圖分類號(hào)：R739.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.04.020

【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and adverse reactions of fractionated Gamma knife in the treatment of large brain metastases（diameter≥3 cm），and to analyze its prognostic factors.

Methods 46 cases of large brain metastases treated with Gamma knife were selected.Tumor volume ranged from 14.1 to 50.9 cm3，with a median volume of 24 cm3. 50% isodose curve was used to include target area with dose of 4.5 to 6 Gy/time，and total irradiation was 5 to 8 times，5 times a week.Survival time was analyzed by Kaplan-Meier analysis，survival rates between groups were compared by Log-rank test，and multivariate analysis by COX regression model.Results After treatment，the improvement rate of clinical symptoms was 81.1%（30/37），effective rate was 80.4%（37/46），and local control rate was 89.1%（41/46）.The total survival rate of 1 and 2 years was 45.6% and 21.7%，respectively，and median survival period was 11 months.Multivariate analysis showed that low KPS score，uncontrolled primary focus and extracranial metastasis were factors of poor prognosis（P<0.05）.Conclusion Fractionated Gamma knife is effective in the treatment of large brain metastases with mild adverse reactions.Low KPS score，uncontrolled primary focus and extracranial metastasis are factors of poor prognosis.

【Key words】 brain metastasis；Gamma knife；fractionation

腦轉(zhuǎn)移瘤是成人最常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，發(fā)生率約為顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的 10 倍。8%～10% 的惡性腫瘤患者會(huì)發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，尸檢報(bào)道的結(jié)果甚至比這個(gè)概率更高。腦轉(zhuǎn)移瘤患者在沒(méi)有任何干預(yù)情況下只有1～2個(gè)月的自然生存期[1]。腦轉(zhuǎn)移瘤治療方案包括手術(shù)切除、全腦放療（WBRT）和立體定向外科（SRS）。治療方案選擇根據(jù)轉(zhuǎn)移病灶大小、數(shù)目、部位和患者一般情況決定。以往全腦放療為不能手術(shù)腦轉(zhuǎn)移患者的常規(guī)治療方案，但隨著放療技術(shù)發(fā)展，SRS逐步成為主流，臨床上多采用單獨(dú)SRS或WBRT聯(lián)合SRS治療。因考慮腦組織損害，根據(jù)以往觀點(diǎn)，SRS一般用于小于3 cm病灶，對(duì)于大于3 cm的腦轉(zhuǎn)移瘤，SRS為相對(duì)禁忌證。伽馬刀為SRS代表技術(shù)之一，對(duì)于大體積腦轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)用伽馬刀SRS治療報(bào)道相對(duì)較少。我院于2011年1 月至 2016 年 1 月使用分次伽馬刀治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤46例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2011年1月至 2016 年1月期間我院使用伽馬刀治療的大體積腦轉(zhuǎn)移瘤患者46例。年齡36～72歲，平均（50.9±10.1）歲。其中男28例，女18例；年齡≥60歲13例，年齡<60歲33例；Karnofsky（KPS）評(píng)分≥70分30例，<70分16例；原發(fā)腫瘤：肺癌22例，乳腺癌12例，其他腫瘤12例；腦轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)：1個(gè)18例，2～3個(gè)28例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)灶病理診斷明確；（2）MR檢查存在腦轉(zhuǎn)移病灶，至少一個(gè)直徑≥3 cm；（3）預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；（4）腦轉(zhuǎn)移病灶≤3個(gè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)灶病理診斷不明確；（2）腦轉(zhuǎn)移病灶小于3 cm；（3）腦轉(zhuǎn)移病灶>3個(gè)；（4）預(yù)計(jì)生存期小于3個(gè)月。

1.3 治療方法

（1）定位掃描：真空墊固定身體及頭罩固定頭部，模擬定位CT行增強(qiáng)CT掃描，層厚2.5 mm。掃描范圍包括全腦。（2）GTV定義為影像學(xué)見(jiàn)腦部轉(zhuǎn)移瘤，PTV為GTV外放3 mm。（3）治療機(jī)器旋轉(zhuǎn)式鈷60立體定向放射治療系統(tǒng)-伽馬刀，用 50%等劑量曲線包括PTV， PTV劑量30～36 Gy， 4.5～6 Gy/次， 總共照射5～8次，每周照射5次。治療期間給予甘露醇及地塞米松靜脈滴注脫水降低顱內(nèi)壓治療。

1.4 治療資料

患者腦腫瘤體積范圍14.1～50.9 cm3，中位體積24 cm3。治療分割模式：4.5 Gy×8次11例（23.9%），5 Gy×7次23例（50%），6 Gy×5次12例（26.1%）。

1.5 臨床觀察

治療前行顱腦增強(qiáng)MR檢查，伽馬刀治療后1個(gè)月及3個(gè)月復(fù)查顱腦MR，此后每3個(gè)月復(fù)查MR，對(duì)比治療前后患者病灶變化，同時(shí)記錄患者治療前后癥狀改變及毒副作用。觀察生存時(shí)間：以患者開始伽馬刀治療時(shí)間為開始時(shí)間，研究結(jié)束時(shí)仍存活的患者以末次隨訪 2018 年 6月 5 日為終點(diǎn)；死亡患者以死亡日為終點(diǎn)。

1.6 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

治療后3個(gè)月評(píng)價(jià)治療效果，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病進(jìn)展（PD）、疾病穩(wěn)定（SD）。按照常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS l7.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，生存期采用Kaplan-Meier分析，組間生存率對(duì)比采用Log-rank檢驗(yàn)，多變量分析采用COX回歸模型，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀變化

完成治療后隨訪時(shí)間2～35個(gè)月，中位隨訪期12個(gè)月。治療前37例患者存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，經(jīng)過(guò)治療后 30例（81.1%）臨床癥狀改善，有5 例（13.5%）臨床癥狀穩(wěn)定，只有2例（5.4%）患者癥狀加重，治療前后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀變化如表1所示。

2.2 療效評(píng)價(jià)

治療結(jié)束后 3個(gè)月評(píng)價(jià)治療效果，本組患者 CR為9例（19.5%），PR為28例（60.9%），SD為4例（8.7%），PD為5例（10.9%）。有效率（CR+PR）為80.4%，局部控制率（CR+PR+SD）為89.1%?；颊?年和2年總生存率分別為45.6%和21.7%。中位生存期11個(gè)月。

2.3 不良反應(yīng)

本組患者伽馬刀治療過(guò)程中出現(xiàn)頭痛、嘔吐癥狀5例（10.9%）為Ⅰ級(jí)，1例（2.2%）Ⅱ級(jí)，乏力癥狀4例（6.5%）為Ⅰ級(jí)，給予加強(qiáng)脫水降低顱內(nèi)壓處理后癥狀消失，不良反應(yīng)輕，所有患者均完成放療計(jì)劃，無(wú)治療相關(guān)死亡病例。

2.4 影響預(yù)后的單因素分析

對(duì)可能影響生存的因素如KPS評(píng)分、年齡、性別、腦轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)、原發(fā)灶是否控制、有無(wú)顱外轉(zhuǎn)移等應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，分析結(jié)果如表2。

2.5 影響預(yù)后的多因素回歸分析

單因素分析顯示預(yù)后有關(guān)因素包括KPS評(píng)分、原發(fā)灶控制、顱外轉(zhuǎn)移（P<0.05）。將3個(gè)因素利用COX回歸進(jìn)一步分析，結(jié)果如表3，顯示KPS評(píng)分、原發(fā)灶控制、顱外轉(zhuǎn)移與腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存期相關(guān)（P<0.05）。

3 討 論

腦轉(zhuǎn)移瘤為臨床成人常見(jiàn)顱內(nèi)腫瘤，治療方法除了化療，還包括類固醇藥物、手術(shù)切除、WBRT和SRS。類固醇治療中位生存期為2個(gè)月，WBRT為4～6個(gè)月，單個(gè)病灶手術(shù)切除中位生存期為9～14.5個(gè)月[2～3]。腦轉(zhuǎn)移瘤患者往往由于腫瘤位置、多發(fā)、合并癥、一般情況差等原因無(wú)法手術(shù)。SBS報(bào)道的局部控制率為71%～96%，中位生存期為7～13.5個(gè)月[4～7]。相對(duì)以往治療手段，SRS具有更好的局控率和生存時(shí)間。SRS最初定義為使用立體定向放療方法單次大劑量照射靶區(qū)，周圍正常組織受照射量少?，F(xiàn)在對(duì)于SRS定義分次逐漸增加至5次。腦轉(zhuǎn)移瘤的α/β比值高，對(duì)分次照射比較敏感[7]，保證總生物量同時(shí)適當(dāng)增加放療次數(shù)有利于增加局部控制效果。

伽馬刀是SRS代表技術(shù)之一，其治療特點(diǎn)為單次照射劑量大，照射精度高，頭部照射精度誤差僅為1 mm，照射劑量集中于靶區(qū)，靶區(qū)邊緣劑量迅速跌落。伽馬刀治療腦轉(zhuǎn)移瘤通過(guò)γ射線集聚在腦轉(zhuǎn)移靶區(qū)內(nèi) ，最大限度殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)最大限度保護(hù)周圍腦組織。一些學(xué)者認(rèn)為伽馬刀對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤的聚焦式照射可提高療效，是腦轉(zhuǎn)移瘤治療的重要手段[8]。目前的研究表明，SRS可作為直徑小于3 cm，特別是個(gè)數(shù)小于3個(gè)的腦轉(zhuǎn)移瘤的首選治療方案[9]。但國(guó)外一些學(xué)者應(yīng)用伽馬刀治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤，取得了良好的效果，且有較低的毒副反應(yīng)[9～10]。Higuchi Y等[9]應(yīng)用伽馬刀治療43例大體積腦轉(zhuǎn)移瘤，劑量30 Gy分3次照射，1年局部控制率75.9%，中位生存期8.8個(gè)月，1年內(nèi)因腦轉(zhuǎn)移死亡患者僅為18.8%。Yomo等[10]應(yīng)用伽馬刀治療58例大體積腦轉(zhuǎn)移瘤，50%等劑量曲線包繞照射靶區(qū)，劑量20～30 Gy，分兩次照射，間隔3到4周進(jìn)行照射，結(jié)果1年局部控制率61%，1年總生存率45%，2年總生存率20%，中位生存期11.8個(gè)月。這些研究證實(shí)了伽馬刀治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤是安全有效的。本研究中，采用5～8次的分次模式對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行照射，相對(duì)以上國(guó)外報(bào)道的2～3分次，次數(shù)增多，腦轉(zhuǎn)移瘤α/β比值高而正常腦組織α/β比值低[7]，增加放療次數(shù)有利于殺滅腫瘤細(xì)胞而保護(hù)周圍正常腦組織。本組患者局部控制率89.1%，優(yōu)于以上研究，1年和2年總生存率分別為45.6%和21.7%，與多數(shù)應(yīng)用SRS治療腦轉(zhuǎn)移瘤的研究報(bào)道結(jié)果相似[4～7，10，11]。本組患者中位生存期11個(gè)月，與既往WBRT的4～6個(gè)月的中位生存期相比明顯延長(zhǎng)，與一些使用伽馬刀治療腦轉(zhuǎn)移瘤的報(bào)道相似[4～6.10]，治療相關(guān)不良反應(yīng)較輕，大部分為Ⅰ級(jí)。

關(guān)于SRS治療腦轉(zhuǎn)移瘤，目前治療模式為WBRT+SRS或單獨(dú)SRS。SRS是否需要聯(lián)合WBRT目前存在一定爭(zhēng)議，SRS聯(lián)合WBRT可降低顱內(nèi)局部復(fù)發(fā)概率，但WBRT為對(duì)腦組織無(wú)差別照射，治療后患者易出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。國(guó)外[12]研究對(duì)213例有1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者隨機(jī)分為單獨(dú)SRS和SRT+WBRT兩組治療，SRS+WBRT中位生存期為7.5個(gè)月，而單獨(dú)SRS為10.7個(gè)月，但聯(lián)合治療組認(rèn)知功能下降明顯，該研究結(jié)論：盡管SRS+WBRT能有效降低顱內(nèi)復(fù)發(fā)率但沒(méi)有改善生存率。本研究單獨(dú)應(yīng)用伽馬刀治療而沒(méi)有聯(lián)合WBRT。因聯(lián)合WBRT時(shí)，為減輕毒副作用需降低SRS劑量，但腫瘤體積越大為提高腫瘤控制率應(yīng)給予較大劑量照射。治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤時(shí)，聯(lián)合WBRT而給予較小劑量SRS照射，出現(xiàn)大體積腫瘤得到小劑量照射的矛盾治療，從而降低局部效果。本研究中腦轉(zhuǎn)移瘤照射劑量30～36 Gy，根據(jù)伽馬刀劑量分布特點(diǎn)，腫瘤中心等效生物劑量可達(dá)100 Gy以上，局部控制率89.1%，與多數(shù)SRS研究相似[4～7]。對(duì)于有限個(gè)數(shù)（≤3個(gè)）的大體積腦轉(zhuǎn)移瘤，單獨(dú)SRS可能更加有利于提高腫瘤局部控制率。

本研究通過(guò)單因素篩選及多因素分析結(jié)果顯示，KPS評(píng)分、顱外轉(zhuǎn)移、原發(fā)灶是否控制是影響腦轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的主要因素，與一些研究結(jié)果基本一致[4，13，14]。KPS評(píng)分是反映腦轉(zhuǎn)移患者各器官功能情況，受顱內(nèi)、顱外病灶等多因素影響，本研究顯示KPS≥70分腦轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后較好，該類患者應(yīng)采取積極治療方案。原發(fā)灶控制也是影響腦轉(zhuǎn)移瘤患者的重要預(yù)后因素，在原發(fā)灶控制的腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，即使是大體積腦轉(zhuǎn)移瘤，應(yīng)用伽馬刀能明顯改善生存期，此類患者應(yīng)給予伽馬刀治療。腦轉(zhuǎn)移瘤合并顱外轉(zhuǎn)移較常見(jiàn)，在實(shí)施伽馬刀治療后積極治療顱外轉(zhuǎn)移病灶可進(jìn)一步改善生存期，應(yīng)聯(lián)合化療、放療、靶區(qū)治療、免疫治療等多種治療手段綜合治療。

綜上所述，分次伽馬刀治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤的效果確切，不良反應(yīng)可接受，是治療大體積腦轉(zhuǎn)移瘤的有效方法， KPS評(píng)分低、原發(fā)灶未控和顱外轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后主要不良因素，伽馬刀最佳劑量及分次模式仍值得進(jìn)一步研究。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Paek SH，Audu PB，Sperling MR，et al.Reevaluation of surgery for the treatment of brain metastases：review of 208 patients with single or multiple brain metastases treated at one institution with modern neurosurgical techniques[J].Neurosurgery，2005，56（5）：1021-1034.

[2] PW Sperduto，ST Chao，PK Sneed，et al.Surgical treatment for brain metastases：Prognostic factors and survival in 309 patients with regard to patient age[J].Int J Radiat Oncol，2010，77（3）：655-661.

[3] Liu Z，Lei B，Zheng M，et al.Prognostic factors in patients treated with surgery for brain metastases：A single-centerretrospective analysis of 125 patients[J].Int J Surg，2017，44：204-209.

[4] 陳秀軍，肖建平，李祥攀，等.立體定向放療與全腦放療在多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的作用分析[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2012，21（1）：1-5.

[5] Bhatnagar AK，F(xiàn)lickinger JC，Kondziolka D，et al.Stereotactic radiosurgery for four or more intracranial metastases[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，64（3）：898-903.

[6] Sahgal A，Ruschin M，Ma L，et al.Stereotactic radiosurgery alone for multiple brain metastases？ A review of clinical and technical issues[J].Neuro Oncol，2017，19（suppl_2）：ii2-ii15.

[7] Kirkpatrick JP，Soltys SG，Lo SS，et al.The radiosurgery fractionation quandary：single fraction or hypofractionation？[J].Neuro Oncol，2017，19（suppl_2）：ii38-ii49.

[8] 寧鐵英，陳瑤剛，趙明媚，等.伽瑪?shù)吨委熌X轉(zhuǎn)移瘤的治療策略探討（附32例臨床分析）[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2011，30（24）：79-80.

[9] Higuchi Y，Serizawa T，Nagano O，et al.Three-staged stereotactic radiotherapy without whole brain irradiation for large metastatic brain tumors[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，74（5）：1543-1548.

[10] Yomo S，Hayashi M.A minimally invasive treatment option for large metastatic brain tumors：long-term results of two-session Gamma Knife stereotactic radiosurgery[J].Radiat Oncol，2014，9：132.

[11] 蔣建文，唐娜萍，陳 勇，等.頭部γ-刀治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效探討[J].右江醫(yī)學(xué)，2013，41（3）：358-359，封3.

[12] Asher AL，Ballman KV，F(xiàn)arace E，et al.bmet- 05ncctg n0574（ALLIANCE） a phase Ⅲ randomized trial of whole brain radiation therapy （WBRT） in addition to radiosurgery（SRS） in patients with 1 to 3 brain，metastases [J].Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2015，33（18_suppl）：LBA4.

[13] Sperduto PW，Chao ST，Sneed PK，et al.Diagnosis-specific prognostic factors，indexes，and treatment outcomes for patients with newly diagnosed brain metastases：a multi-institutional analysis of 4，259 patients[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，77（3）：655-661.

[14] 劉蓮花，楊曉峰，賀方學(xué)，等.肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤放療方案比較臨床療效及預(yù)后分析[J].中華腫瘤防治雜志，2014，21（2）：143-146.

（收稿日期：2018-06-12 修回日期：2018-08-16）

（編輯：梁明佩）