周凌 蔣丕萍

航天中心醫(yī)院呼吸科（北京100049）

急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory dis?tress syndrome，ARDS）是一種急性炎癥性肺損傷，與肺血管通透性增加和肺組織通氣減少有關(guān)，為臨床常見(jiàn)的危重病[1]。據(jù)報(bào)道美國(guó)每年有19.06萬(wàn)ARDS患者，7.45萬(wàn)死于該病，而且每年因該病住院時(shí)間高達(dá)360萬(wàn)天，嚴(yán)重威脅患者生命健康，并給患者及其家屬帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2，3]。目前我國(guó)尚無(wú)全國(guó)性ARDS發(fā)病率的數(shù)據(jù)，但是SONG等[4]通過(guò)美國(guó)ARDS發(fā)病率，推測(cè)我國(guó)ARDS年發(fā)病率約為59/10萬(wàn)，每年約新增67萬(wàn)ARDS患者。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，ARDS的預(yù)后得到了一定的改善，但是ADRS的病死率仍高達(dá)40%～50%，而且80%的死亡多發(fā)生在ARDS發(fā)作2～3周后[5]，因此早診斷、早治療，并尋找可以評(píng)價(jià)ARDS發(fā)病和預(yù)后的生物標(biāo)志物至關(guān)重要。炎癥因子在ARDS的發(fā)病過(guò)程發(fā)揮重要的作用，S100A12屬于S100蛋白家族成員，在炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用；PCT是由116個(gè)氨基酸殘基組成的糖蛋白，是一種新型炎癥標(biāo)志物。研究表明[6，7]S100A12和PCT與ARDS密切相關(guān)，PCT評(píng)估ARDS預(yù)后的研究已有報(bào)道，但是關(guān)于S100A12在ADRS患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的臨床價(jià)值尚少。因此，本文通過(guò)觀察S100A12在ARDS患者中臨床價(jià)值，并通過(guò)ROC曲線分析兩者在ARDS預(yù)后的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2016年1月至2017年11月本院呼吸科診治的ARDS患者68例作為研究對(duì)象，選取同期68名健康體檢人群作為對(duì)照組。根據(jù)患者氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度，即輕度組（n＝15）：200 mmHg＜PaO2/FiO2≤300 mmHg；中度組（n＝34）：100 mmHg ＜PaO2/FiO2≤200 mmHg；重度組（n＝19）：PaO2/FiO2≤100 mmHg。根據(jù)患者28 d預(yù)后情況，分為生存組（n＝35）和死亡組（n＝33）。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合“柏林定義”關(guān)于ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；患者發(fā)病時(shí)間≤24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲；診斷ARDS后24 h內(nèi)死亡者；伴有腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病者；肝腎功能衰竭者；患有急性肺栓塞或慢性阻塞性肺疾病等疾病者。本研究所有患者或其家屬知情同意，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。ARDS患者和對(duì)照組的基本資料在年齡、性別分布、BMI和基礎(chǔ)疾病等方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。68例ARDS患者平均年齡（50.2±12.6）歲，男性35例，女性33例。3組患者在年齡、性別分布、BMI、pH、發(fā)病原因和28 d病死率方面比較，差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；3組患者APACHE II評(píng)分、肺損傷評(píng)分和PaO2/FiO2比較，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 方法研究對(duì)象入組時(shí)，采集靜脈血5 mL，按照3 000 r/min速度離心10 min，吸取上清液放置-20℃冰箱保存?zhèn)溆?，ELISA法檢測(cè)血清S100A12和PCT的水平（S100A12試劑盒，美國(guó)Ab?nove公司；PCT試劑盒，武漢優(yōu)爾生商貿(mào)有限公司），以上指標(biāo)的檢測(cè)，按照相應(yīng)試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。采集患者橈動(dòng)脈血2 mL，應(yīng)用普朗醫(yī)療PL2000血?dú)怆娊赓|(zhì)分析儀檢測(cè)pH和PaO2水平并記錄吸入的氧濃度，計(jì)算氧合指數(shù)＝PaO2/FiO2。

表1 ARDS患者的基本情況Tab.1 The general clinical data of ARDS patients ±s

表1 ARDS患者的基本情況Tab.1 The general clinical data of ARDS patients ±s

注：與輕度ARDS組比較，*P＜0.05；與重度ARDS組比較，△P＜0.05

變量年齡（歲）性別（男/女）BMI（kg/m2）APACHE II評(píng)分肺損傷評(píng)分動(dòng)脈血?dú)夥治鰌H PaO2/FiO2（mmHg）發(fā)病原因[例（%）]肺炎非肺源性膿毒癥誤吸創(chuàng)傷其他28 d病死率輕度組（n=15）48.3±15.6 8/7 24.71±4.83 21.0（19.0～23.0）△2.0（1.8～2.2）△7.39±0.49 243.1±24.6△7（46.67）2（13.33）1（6.67）4（26.67）1（6.67）5（33.33）中度組（n=34）50.1±12.3 15/19 24.63±3.92 22.5（21.0～25.0）*△2.4（2.0～2.6）*△重度組（n=19）51.7±14.8 12/7 24.81±4.15 25.0（22.0～28.0）*2.8（2.7～3.2）*7.45±0.32 162.4±19.3*△7.42±0.41 83.5±8.8*12（35.29）8（23.53）4（11.76）6（17.65）4（11.76）15（44.12）10（52.63）5（26.32）1（5.26）1（5.26）2（10.53）13（68.42）

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析，多組間的比較采用單因素方差分析，若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則兩兩間的比較采用LSD?t檢驗(yàn)；若偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)四分位數(shù)表示，采用Mann?Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。采用Pearson相關(guān)性分析血清S100A12和PCT水平與APACHE II評(píng)分、肺損傷評(píng)分及PaO2/FiO2間的相關(guān)性。采用ROC曲線分析血清S100A12和PCT水平在ARDS預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組和對(duì)照組血清S100A12和PCT水平比較病例組患者血清S100A12和PCT的水平顯著性高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 病例組和對(duì)照組血清S100A12和PCT水平比較Tab.2 Comparison of serum S100A12 and PCT levels between case group and control group ±s

表2 病例組和對(duì)照組血清S100A12和PCT水平比較Tab.2 Comparison of serum S100A12 and PCT levels between case group and control group ±s

注：與對(duì)照組比較#P＜0.05

組別對(duì)照組病例組例數(shù)68 68 S100A12（ng/mL）80.79±15.31 163.91±56.13#PCT（μg/L）0.49±0.19 1.68±0.57#

2.2 不同病情患者血清S100A12和PCT水平比較不同病情ARDS患者血清S100A12和PCT水平比較，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；重度組和中度組患者血清S100A12和PCT水平高于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中度組患者血清S100A12和PCT水平高于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不同病情患者血清S100A12和PCT水平比較Tab.3 Comparison of serum S100A12 and PCT levels in patients with different severity ±s

表3 不同病情患者血清S100A12和PCT水平比較Tab.3 Comparison of serum S100A12 and PCT levels in patients with different severity ±s

注：與輕度ARDS組比較，*P＜0.05；與重度ARDS組比較，△P＜0.05

組別輕度組中度組重度組例數(shù)15 34 19 S100A12（ng/mL）102.23±13.51△166.18±37.57*△208.59±50.29*PCT（μg/L）1.32± 0.39△1.70±0.27*△1.94±0.41*

2.3 生存組和死亡組患者血清S100A12和PCT水平比較本研究ARDS患者病死率為48.53%（33/68）。死亡組患者血清S100A12和PCT水平高于生存組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 ARDS患者血清S100A12和PCT水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示：血清S100A12和PCT水平與APACHE II評(píng)分（r＝0.489，0.436，P＜ 0.05）、肺損傷評(píng)分（r＝0.596，0.601，P＜ 0.05）呈正相關(guān)性，與PaO2/FiO2呈負(fù)相關(guān)（r＝-0.638，-0.595，P＜ 0.01）。

表4 生存組和死亡組患者血清S100A12和PCT水平比較Tab.4 Comparison of serum S100A12 and PCT levels between survival group and death group ±s

表4 生存組和死亡組患者血清S100A12和PCT水平比較Tab.4 Comparison of serum S100A12 and PCT levels between survival group and death group ±s

注：與生存組比較，※P＜0.05

組別生存組死亡組例數(shù)35 33 S100A12（ng/mL）152.34±29.69 176.23±42.07※PCT（μg/L）1.59±0.21 1.78±0.32※

2.5 血清S100A12和PCT水平對(duì)ARDS患者的預(yù)后價(jià)值經(jīng)ROC曲線分析結(jié)果顯示：S100A12曲線下面積為0.825（95%CI：0.726～0.924），靈敏度和特異度分別為0.750，0.775；PCT曲線下面積為0.783（95%CI：0.668 ～0.898），靈敏度和特異度分別為0.643，0.850。見(jiàn)表5。

表5 血清S100A12和PCT水平對(duì)ARDS患者的預(yù)后價(jià)值Tab.5 The prognostic value of serum S100A12 and PCT levels in patients with ARDS

3 討論

ARDS是危重病和機(jī)械通氣患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為發(fā)病急迫、進(jìn)行性呼吸困難和頑固性低氧血癥，發(fā)病率和病死率極高。ARDS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚不明確，但研究表明炎癥反應(yīng)與ARDS發(fā)病密切相關(guān)[9]。當(dāng)急性肺損傷時(shí)，外源性因素刺激肺泡巨噬細(xì)胞后合成并釋放多種炎性因子；而這些炎性因子可刺激機(jī)體產(chǎn)生趨化因子、氧自由基及蛋白酶等，加劇炎癥反應(yīng)，使肺透明膜形成，增加肺毛細(xì)血管的通透性，從而導(dǎo)致ARDS發(fā)病[10]。研究[11-12]發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞在ARDS發(fā)病中發(fā)揮重要的作用，體內(nèi)大量的中性粒細(xì)胞活化激活后，通過(guò)“呼吸爆發(fā)”釋放炎性因子和氧自由基等，加劇炎癥反應(yīng)和肺損傷。S100A12作為S100蛋白家族一員，主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，當(dāng)急性肺損傷時(shí)，血清S100A12持續(xù)性高表達(dá)，與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）特異性結(jié)合，NF?κB可在這個(gè)過(guò)程中被活化，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子造成肺組織病理性損傷[13]。PCT是降鈣素的前體物質(zhì)在體內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定，是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物；當(dāng)發(fā)生全身性炎癥反應(yīng)時(shí)，血清PCT水平顯著上升。

S100A12蛋白是一種具有保守EF手型結(jié)構(gòu)域的低分子量鈣結(jié)合蛋白，是S100家族重要成員，主要來(lái)源于參與炎癥反應(yīng)的中性粒細(xì)胞，與血管內(nèi)皮黏附因子的表達(dá)密切相關(guān)，并激活炎癥細(xì)胞的趨化作用[14?15]。本研究發(fā)現(xiàn) ARDS 患者血清S100A12水平明顯高于正常組（P＜0.05）。血清S100A12水平隨著病情嚴(yán)重程度呈增加趨勢(shì)（P＜0.05）；生存組患者S100A12水平低于死亡組（P＜0.05）。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示：血清S100A12水平與APACHE II評(píng)分、肺損傷評(píng)分呈正相關(guān)性（P＜0.05），與PaO2/FiO2呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01），與文獻(xiàn)報(bào)道一致[16]，說(shuō)明S100A12水平與ARDS患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。

PCT是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的一種炎癥因子，正常人PCT水平很低幾乎檢測(cè)不到。當(dāng)患者發(fā)生ARDS時(shí)，血清PCT的水平顯著上升，由于PCT 體內(nèi)的半衰期約為 24 h，便于臨床檢測(cè)[17?19]。本研究發(fā)現(xiàn)ARDS患者血清PCT水平明顯高于正常組（P＜0.05）。不同嚴(yán)重程度ARDS患者血清PCT水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），而且PCT水平隨著病情嚴(yán)重程度呈增加趨勢(shì)（P＜0.05）；生存組患者S100A12水平低于死亡組患者（P＜0.05）。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示：血清PCT水平與APACHE II評(píng)分、肺損傷評(píng)分呈正相關(guān)性（P＜0.05），與PaO2/FiO2呈負(fù)相關(guān)（P＜ 0.01），說(shuō)明PCT水平與ARDS患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。通過(guò)ROC曲線分析S100A12和PCT對(duì)ARDS患者預(yù)后的價(jià)值，結(jié)果顯示：S100A12的AUC為0.825，靈敏度和特異度分別為0.750，0.775；PCT的AUC為0.783，靈敏度和特異度分別為0.643，0.850，說(shuō)明S100A12和PCT評(píng)估ARDS患者預(yù)后具有一定臨床價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)S100A12的AUC和靈敏度高于PCT，但特異度低于PCT，因此尚不能完全認(rèn)為其評(píng)價(jià)效果優(yōu)于PCT。本研究結(jié)果提示S100A12與ARDS患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)，其可能參與ARDS發(fā)病過(guò)程。但是本研究尚存不足，未連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)S100A12和PCT的變化水平，而且樣本量較少，有待日后進(jìn)一步研究。