馮六六 黃紅漫 劉新兵 白艷艷 史駿 楊玉亞 肖文穎 劉天華

上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院心內(nèi)科（上海 200438）

冠心病作為一種慢性多因素所致疾病，又稱冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，有資料顯示，其危險因素包括糖尿病、吸煙、高脂血癥、高血壓等，其中高血壓在冠心病的發(fā)生、進(jìn)展過程中起著關(guān)鍵作用，持續(xù)增高血壓所致血流動力學(xué)改變會促使血液中血小板被激活，引起粥樣硬化病變，誘發(fā)心肌缺血缺氧或壞死，最終形成冠心病[1]。近年來，有報道稱同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的危險因素，而血管病變程度與HCY呈正相關(guān)[2]。另有報道表明心血管疾病的發(fā)生與其血漿中HCY水平升高具有一定的聯(lián)系，尤其是原發(fā)性高血壓患者，AS是其重要的病理基礎(chǔ)，其血漿中HCY水平出現(xiàn)不同程度的增高，而高血壓合并冠心病患者血漿中HCY水平與頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CAS）的相關(guān)性報道相對較少，目前已成為臨床研究熱點[3-4]?；诖?，本文主要深入探究高血壓合并冠心病患者血漿中HCY水平與CAS的相關(guān)性，旨在為高血壓合并冠心病患者的預(yù)防和治療提供依據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用等距隨機抽樣法納入2014年1月至2018年1月于我院收治的236例原發(fā)性高血壓患者為對象，本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國高血壓防治指南（2010年修訂版）》[5]及《冠心病防治指南》[6]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，入院時血壓為2～3級高血壓，收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥ 160 mmHg和（或）舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥ 100 mmHg，均經(jīng)核素心肌顯像、動態(tài)心電圖等檢查證實合并冠心?。唬?）年齡≥25歲；（3）對本研究知情且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓，如原發(fā)性醛固酮增多癥、腎實質(zhì)性高血壓、主動脈狹窄等；（2）合并嚴(yán)重肝、腎、肺及免疫系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾??；（3）伴冠脈綜合征、糖尿病、腦卒中病史；（4）伴各種慢性炎癥、惡性腫瘤、甲狀腺功能異常、結(jié)締組織疾病者；（5）參加本研究前3個月服用利尿劑、葉酸、維生素B6、維生素B12等影響HCY的藥物；（6）伴心肌橋及冠狀動脈內(nèi)支架植入術(shù)史、冠狀動脈旁路移植術(shù)史、冠狀動脈內(nèi)球囊擴張術(shù)史；（7）妊娠或哺乳期婦女。按照合并冠心病情況將其分為兩組，即A組（單純高血壓組，116例）、B組（高血壓合并冠心病組，120例）。236例患者中，男124例，女112例，年齡（42～75）歲，平均（58.32±8.71）歲。

1.2 檢測方法

1.2.1 HCY及其他生化指標(biāo)檢測方法所有患者采血前禁食水12 h，應(yīng)用抗凝管抽取清晨空腹肘靜脈血5 mL，使用0.1%乙二胺四乙酸抗凝處理后以3 000 r/min速度離心15 min，血漿分離后置入-20℃冰箱保存待測。采用日立7600型全自動生化分析儀（日本HITACHI公司生產(chǎn)）及其原裝配套試劑，以循環(huán)酶法對血漿中HCY水平進(jìn)行測定，并檢測空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyc?eride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDL?C）、低密度脂蛋白（low density li?poprotein cholesterol，LDL?C）、尿酸（uric acid，UA）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creati?nine，Cr），具體操作參考說明書。其中，血漿HCY正常值為5～15 μmol/L。

1.2.2 雙側(cè)頸動脈超聲檢測方法采用PHILIPS SD800多功能彩色多普勒超聲診斷儀（Phillip公司生產(chǎn)），探頭頻率3.5 MHz，由醫(yī)院影像科固定醫(yī)師進(jìn)行IMT檢測。具體方法：受試者去枕，于檢查床上平臥，頭稍偏于檢查對側(cè)（約45°），充分暴露頸部視野，以頸總動脈分叉處上方1 cm部位作為靶點，對頸內(nèi)、頸外動脈近皮膚側(cè)內(nèi)膜中層厚度（intima?media thickness，IMT）進(jìn)行測定。于頸總動脈分叉處近端2 cm位置，對頸總動脈近皮膚側(cè)IMT進(jìn)行測定。每點測定8個數(shù)值后留取平均值，即為受檢者IMT。對雙側(cè)頸總動脈、頸外動脈、頸內(nèi)動脈依次探查，觀察有無鈣化或斑塊情況。IMT判斷標(biāo)準(zhǔn)：參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]，正常頸動脈超聲提示動脈內(nèi)膜光滑，IMT＜1.0 mm；內(nèi)膜增厚：動脈內(nèi)膜較為毛糙，1.0 mm≤IMT≤1.5 mm；頸動脈內(nèi)膜斑塊形成：超聲提示存在局限性隆起，IMT≥1.5 mm。

1.3 觀察指標(biāo)對比兩組一般資料，包括年齡、性別及TC、TG、LDL?C、UA、BUN、Cr等指標(biāo)，觀察兩組血漿HCY、頸動脈IMT水平及頸動脈斑塊檢出率，分析高血壓合并冠心病患者血漿中HCY與IMT相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件處理上述數(shù)據(jù)，以百分率（%）表示計數(shù)資料，組間行χ2檢驗；以（）表示計量資料，組間行t檢驗；高血壓合并冠心病患者血漿中HCY與IMT的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組年齡、性別及TC、TG、LDL?C、BUN水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A組吸煙所占比例、FPG、Cr、UA水平顯著低于B組（P＜0.05），且HDL?C水平顯著高于B組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Tab.1 Comparison of two groups of general data±s

表1 兩組一般資料比較Tab.1 Comparison of two groups of general data±s

組別A組B組t/χ2值P值例數(shù)116 120年齡（歲）58.67±8.41 58.19±8.37 0.439 0.661性別（男/女）56/60 68/52 0.447 0.503吸煙史（%）30（25.86）54（45.00）9.424 0.002 BMI（kg/m2）23.91±2.82 23.63±2.90 0.752 0.453 TC（mmol/L）4.84±0.90 4.82±1.04 0.158 0.875 TG（mmol/L）1.62±1.07 1.67±1.05 0.362 0.717 HDL?C（mmol/L）1.36±0.41 1.20±0.34 3.268 0.001 LDL?C（mmol/L）2.65±0.69 2.69±0.76 0.423 0.673 FPG（mmol/L）5.35±0.67 5.80±1.50 2.958 0.003 UA（μmol/L）323.44±80.57 360.23±78.80 3.546 0.001 BUN（mmol/L）5.30±1.32 5.83±2.86 1.817 0.070 Cr（μmol/L）69.52±14.50 74.70±20.75 2.216 0.028

2.2 兩組血漿HCY及頸動脈IMT水平比較A組HCY、IMT水平顯著低于B組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血漿HCY及頸動脈IMT水平比較Tab.2 Comparison of the levels of plasma HCY and carotid artery IMT in two groups±s

例數(shù)116 120組別A組B組t值P值HCY（μmol/L）18.28±1.96 26.83±5.24 16.492 0.000 IMT（mm）0.82±0.12 1.53±0.42 17.527 0.000

2.3 兩組頸動脈粥樣硬化檢出情況分析A組IMT正常所占比例顯著高于B組（P＜0.05），且斑塊形成所占比例顯著低于B組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組頸動脈粥樣硬化檢出情況分析Tab.3 Analysis of the detection of carotid atherosclerosis in two groups例（%）

2.4 高血壓合并冠心病患者血漿中HCY與IMT相關(guān)性分析經(jīng)直線相關(guān)分析顯示，高血壓合并冠心病患者血漿中HCY水平與頸動脈IMT水平呈正相關(guān)（r=0.896，P=0.037），見圖1。

3 討論

AS作為一種全身性慢性血管病變，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)若身體某一部位存在AS，則其他部位出現(xiàn)類似病變概率增大[8]。頸動脈為大腦與心臟的連接樞紐，亦為AS易累及的部位，由于位置表淺，探查容易，是反映患者全身AS的窗口，其中IMT作為關(guān)鍵的定量指標(biāo)，目前已被認(rèn)為是評價CAS的重要參數(shù)[9]。近幾年，有資料顯示，對于原發(fā)性高血壓合并冠心病患者，為了預(yù)防或延緩CAS的發(fā)生，關(guān)鍵在于其危險因素的控制[10]。

圖1 高血壓合并冠心病血漿HCY與IMT的線性相關(guān)圖Fig.1 Linear correlation map between plasma HCY and IMT in hypertensive patients with coronary heart disease

本文研究結(jié)果顯示，兩組年齡、性別及TC、TG、LDL?C、BUN水平比較無明顯差異，但A組吸煙所占比例、FPG、Cr、UA水平明顯低于B組，HDL?C水平明顯高于B組，提示吸煙、FPG、Cr、UA、HDL?C是高血壓并發(fā)冠心病的危險因素。究其根源，吸煙會促使AD?AMT7基因表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致冠脈平滑肌細(xì)胞增殖，從而參與動脈粥樣硬化形成，增加冠心病發(fā)病風(fēng)險；高血壓可引起腎血流量下降，促使腎臟結(jié)構(gòu)及功能受損，干擾尿酸排泄，導(dǎo)致血尿酸上升，而其一旦上升會直接損傷血管內(nèi)皮，加速AS形成；Cr與冠狀動脈狹窄程度相關(guān)，其水平能夠反映冠心病嚴(yán)重程度，為粥樣斑塊不穩(wěn)定性評價的非侵入性指標(biāo)；HDL?C抗氧化、抗炎作用明顯，對NO生成具有促進(jìn)作用，一定程度上能對抗動脈粥樣硬化形成；而高血糖會加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，加速內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)AS形成[11]。

本研究結(jié)果顯示，A組HCY、IMT水平明顯低于B組，且IMT正常所占比例明顯高于B組（P＜0.05），且斑塊形成所占比例較B組低，證實血漿中HCY可能參與高血壓合并冠心病的發(fā)生、進(jìn)展過程。筆者推測，高血壓合并冠心病患者血漿中HCY水平可能會加劇頸動脈粥樣硬化與斑塊發(fā)展。AS屬于一個慢性病理過程，病因復(fù)雜，究其本質(zhì)，可能是脂質(zhì)參與炎癥性病變，與心腦血管疾病的危險因素與病理基礎(chǔ)一致；而一旦多種危險因素聚集時，會加速AS形成[12]。而HCY為高活性含硫基氨基酸，正常人空腹血漿HCY濃度處于5～15 μmol/L，與膳食、環(huán)境、遺傳等因素密切相關(guān)[13]。有資料顯示，各種原因所致HCY代謝障礙，會促使大量HCY侵入血液循環(huán)，血中HCY含量累積到一定濃度會誘發(fā)高同型半胱氨酸血癥[14]。紀(jì)昕等[15]報道HCY會誘發(fā)頸動脈斑塊形成，增加大腦卒中發(fā)病率。季政等[16]報道稱血漿中HCY每增高5 μmol/L，則腦血管疾病、冠狀動脈疾病、外周血管疾病發(fā)病率分別增加59%、33%、60%；而血漿中HCY水平每下降3 μmol/L，則冠心病、腦卒中發(fā)病率分別下降16%、24%?？梢?，在AS形成中HCY起著關(guān)鍵作用。

本研究中，經(jīng)直線相關(guān)分析顯示，高血壓合并冠心病患者血漿中HCY水平與頸動脈IMT水平呈正相關(guān)，證實高血壓合并冠心病患者頸動脈粥樣硬化與HCY濃度密切相關(guān)，HCY可能參與AS早期血管內(nèi)膜增厚、管壁增生病變，并且在AS后期發(fā)展（斑塊形成）中具有重要作用。有報道稱HCY誘發(fā)心腦血管疾病的關(guān)鍵在于其參與了AS病理過程[17]。具體而言，HCY參與AS發(fā)生及進(jìn)展，具體表現(xiàn)在以下五個方面：（1）HCY會增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)原癌基因C?fos、Cyclin RNA表達(dá)水平，促使靜止期細(xì)胞步入分裂期，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，收縮型細(xì)胞演變至合成型細(xì)胞，促使血管管壁增厚或硬化。于纖維斑塊期，HCY會促使平滑肌細(xì)胞大量增生，出現(xiàn)泡沫細(xì)胞，侵入動脈內(nèi)膜，最終加速AS進(jìn)程；（2）HCY會促使細(xì)胞內(nèi)抗氧化物酶活性受抑，導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶活性下降，增加活性氧（如超氧化自由基、羥自由基等），導(dǎo)致低密度脂蛋白自身氧化修飾被啟動，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷；同時HCY會誘導(dǎo)一氧化氮合成酶免疫活性下降，進(jìn)一步減少一氧化氮合成，導(dǎo)致出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，促進(jìn)AS形成；（3）HCY可刺激內(nèi)皮細(xì)胞表面血栓調(diào)節(jié)蛋白，導(dǎo)致蛋白C激活受抑，干擾其滅活凝血酶及凝血因子Va、Ⅷa，抑制內(nèi)皮細(xì)胞與抗凝血酶Ⅲ的結(jié)合及硫酸肝素合成，促進(jìn)血栓素A2合成，最終誘發(fā)血小板聚集，導(dǎo)致血栓出現(xiàn)；（4）HCY可減少血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的抗炎因子（如緩激肽、一氧化氮等），促進(jìn)血管局部炎癥細(xì)胞釋放各種炎癥因子，于內(nèi)皮細(xì)胞上單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞附著，引起血管局部功能損傷，在粥樣斑塊中大量白細(xì)胞聚集，加速AS形成；（5）HCY代謝期形成的氧自由基會誘導(dǎo)LDL自身氧化，最終轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸兔芏戎鞍?，形成?nèi)皮細(xì)胞功能障礙，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取大量oxLDL，于血管壁堆積大量膽固醇及甘油三酯，很大程度上會增加泡沫細(xì)胞，加速AS進(jìn)展[18-20]?？梢?，高血壓合并冠心病患者血漿中HCY水平與頸動脈硬化呈正相關(guān)性，若HCY水平上升，則會增加頸動脈硬化發(fā)生率。

本研究雖證實高血壓合并冠心病患者血漿中HCY與頸動脈硬化具有相關(guān)性，但此次研究樣本量偏小，可能存在抽樣誤差；受超聲條件限制，未能進(jìn)一步研究高血壓合并冠心病患者血漿中HCY水平下降后頸動脈斑塊大小、數(shù)量、性質(zhì)變化與終點事件發(fā)生情況，并未涉及該病防治方面，故臨床需進(jìn)一步深入調(diào)查

綜上，高血壓合并冠心病患者血漿中HCY水平與頸動脈硬化密切相關(guān)，臨床應(yīng)引起足夠重視。