王轉(zhuǎn)鎖 王新軍

海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科（?？?570102）

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢）是一種內(nèi)分泌常見病，是多系統(tǒng)的綜合征，可影響骨骼系統(tǒng)。Graves病是甲亢最常見的病因，約占所有甲亢患者的85%。甲狀腺激素在骨發(fā)育、成熟、骨代謝中的作用必不可少[1]。甲亢是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的常見病因，可引起骨量減少，骨質(zhì)疏松，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[1]。甲狀旁腺素（PTH）是一種由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的肽類激素，由84個(gè)氨基酸組成，主要調(diào)節(jié)鈣磷代謝，維持鈣和磷的平衡，可以增加骨骼釋放鈣和磷，也可以增加鈣和磷的重吸收[2]。研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，近半年未服用抗甲狀腺藥物或服用抗甲狀腺藥物小于一周的初發(fā)或復(fù)發(fā)Graves病患者，血鈣、磷、堿性磷酸酶（ALP）水平升高，血PTH降低[3]。

目前國(guó)內(nèi)關(guān)于Grave病患者抗甲狀腺藥物治療后血鈣、磷、ALP、PTH水平變化的研究報(bào)道較少。為了探討Grave病患者抗甲狀腺藥物治療后血鈣、、ALP、PTH水平變化及其與甲狀腺功能的關(guān)系，本研究觀察了Graves病患者抗甲狀腺藥物治療前及治療1個(gè)月血鈣、磷、ALP、PTH變化。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料2016年11月至2017年7月海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院確診的初診Graves患者36例（男13例，女23例）納入本研究，年齡11～60歲，病程4（1，6）月（1周 ～24個(gè)月），抗甲狀腺藥物治療前均查血鈣、磷、ALP、肝功能、PTH、促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、促甲狀腺素受體抗體（TRAb）。所有患者予抗甲狀腺藥物甲巰咪唑治療，24例患者（靜息心率＞90次/min）服用β受體阻滯劑（普萘洛爾或比索洛爾或美托洛爾），6例肝功能異?；颊叻米o(hù)肝藥物（肌苷片或復(fù)方甘草酸苷片）。治療1月后復(fù)查血 TSH、FT4、FT3、PTH、鈣、磷、ALP、肝功能。Graves病納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）甲狀腺毒癥所致高代謝的癥狀和體征；（2）甲狀腺彌漫性腫大；（3）血清TSH濃度降低，血清甲狀腺激素濃度升高；（4）眼球突出和其他浸潤(rùn)性眼征；（5）脛前黏液性水腫；（6）TRAb陽性；（7）甲狀腺核素顯像提示甲狀腺攝取功能增強(qiáng)。以上標(biāo)準(zhǔn)中，前3條為診斷必備條件，后4條可進(jìn)一步為病因確定提供依據(jù)[4]。所有Graves病患者無糖尿病、高血壓、肝腎疾病、甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病及長(zhǎng)期使用鈣劑、糖皮質(zhì)激素及維生素D史。所有患者均排除亞急性甲狀腺炎等一過性甲狀腺毒癥。正常對(duì)照組55例（男16，女39），年齡17～53歲，來自海南醫(yī)學(xué)院學(xué)生、海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院規(guī)培醫(yī)生及職工、門診體檢人員、患者家屬等，既往體健，查空腹血糖、肝功能、腎功能、TSH均正常，無長(zhǎng)期使用鈣劑、糖皮質(zhì)激素及維生素D史。

1.2 方法空腹抽取靜脈血，分離血清，生化法測(cè)定血鈣、磷、ALP、肝功能，檢測(cè)儀器為德靈全自動(dòng)生化分析儀；化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血PTH及TSH、FT4、FT3、TPOAb、TGAb，檢測(cè)儀器為雅培i2000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，采用美國(guó)雅培公司生產(chǎn)的檢測(cè)試劑盒，批間變異系數(shù)和批內(nèi)變異系數(shù)均小于10%；放射免疫法測(cè)定TRAb，檢測(cè)儀器為GC?911型γ放射免疫計(jì)數(shù)儀，采用天津市協(xié)和醫(yī)藥科技有限公司生產(chǎn)的檢測(cè)試劑盒，批間變異系數(shù)和批內(nèi)變異系數(shù)均小于10%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究數(shù)據(jù)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，抗甲狀腺藥物治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann?Whitney U檢驗(yàn)），抗甲狀腺藥物治療前后比較采用配對(duì)非參數(shù)檢驗(yàn)（Wilcoxon檢驗(yàn)）。符合正態(tài)分布的兩因素相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。不符合正態(tài)分布的兩因素相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。兩組性別比采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Graves病組治療前和對(duì)照組一般資料及骨代謝指標(biāo)比較兩組之間性別、年齡比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。

表1 Graves病組治療前和正常對(duì)照組一般資料及骨代謝指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of general data and biochemical markers of bone turnover between Graves′disease group and control group

2.2 Graves病組治療前后甲狀腺功能、骨代謝指標(biāo)、肝功能比較 抗甲狀腺藥物治療前血谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）增高19例，40.45～119.91 U/L（正常參考值5～40 U/L），其中2例 ＞80 U/L，治療1月后降低或恢復(fù)正常14例，治療后新發(fā)血ALT升高4例（49.24～130 U/L，其中1例 ＞80 U/L）?？辜谞钕偎幬镏委熐肮炔蒉D(zhuǎn)氨酶（AST）增高3例，40.1～60 U/L（正常參考值5～40 U/L），治療1月后均恢復(fù)正常，治療后新發(fā)血AST增高1例（49.2 U/L）?？辜谞钕偎幬镏委熐把偰懠t素（TBIL）增高9例，19.3 ～ 33.3 μmol/L（正常參考值1.7 ～ 20 μmol/L），治療1月后7例降低或恢復(fù)正常，2例輕度升高0.5～0.8 μmol/L，治療后新發(fā)血TBIL輕度增高1例，25.1 μmol/L。見表2。

2.3 Graves病組治療后1個(gè)月與對(duì)照組一般資料及骨代謝指標(biāo)比較對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后PTH符合正態(tài)分布，行t檢驗(yàn)。具體結(jié)果見表3。

表2 Graves病組治療前后甲狀腺功能及骨代謝指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of thyroid function and biochemical markers of bone turnover between before and after antithyroid drug treatment in Graves′disease group

表3 Graves病組治療1月后和對(duì)照組一般資料及骨代謝指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of general data and biochemical markers of bone turnover between control group and Graves′disease group after one?month of antithyroid drug treatment

2.4 Graves病組抗甲狀腺藥物治療前骨代謝指標(biāo)與甲狀腺功能、甲亢病程相關(guān)性分析Graves病組抗甲狀腺藥物治療前血PTH為非正態(tài)分布，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換符合正態(tài)分布，再行Pearman相關(guān)分析，血PTH與血鈣呈負(fù)相關(guān)（r=-0.428，P=0.009）。

Graves病組抗甲狀腺藥物治療前骨代謝指標(biāo)與甲狀腺功能、甲亢病程Spearman相關(guān)分析見表4。

3 討論

本研究Graves病患者抗甲狀腺藥物治療前血鈣增高、PTH降低，與本研究組之前的研究結(jié)果一致[3]。甲亢患者骨吸收增加、骨鈣釋放，使血鈣增高。相關(guān)分析顯示Graves病組抗甲狀腺藥物治療前血鈣與FT3呈正相關(guān)趨勢(shì)（臨界統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），提示甲亢程度越重，骨吸收越明顯。甲亢患者，過多的甲狀腺激素可能刺激成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞分化，后者占優(yōu)勢(shì)，骨吸收率增高。甲狀腺激素對(duì)骨代謝影響的具體機(jī)制尚不明確，可能通過Wnt/β?catenin信號(hào)通路對(duì)骨形成和骨破壞發(fā)揮效應(yīng)[6]。TSH促進(jìn)成骨細(xì)胞活性，減少破骨細(xì)胞活性，抑制骨吸收，甲亢時(shí)TSH降低可獨(dú)立于甲狀腺激素對(duì)骨代謝產(chǎn)生不利影響。甲亢患者血白介素?6（IL?6）水平增高，IL?6不僅是炎癥因子，也是促進(jìn)骨吸收的重要因素之一。

Graves病組抗甲狀腺藥物治療前血鈣與血PTH呈負(fù)相關(guān)，血鈣增高反饋抑制PTH分泌，導(dǎo)致血PTH降低。Graves病患者抗甲狀腺藥物治療1月后甲狀腺功能明顯改善后血鈣明顯降低，血PTH明顯增高。甲亢組治療1月后血鈣仍明顯高于對(duì)照組，血PTH恢復(fù)至對(duì)照組水平。國(guó)外一項(xiàng)研究[7]亦發(fā)現(xiàn)，與抗甲狀腺藥物治療前比較，甲亢患者甲狀腺功能恢復(fù)后血PTH明顯升高，與本研究結(jié)果一致。研究結(jié)果顯示，Graves病患者抗甲狀腺藥物治療1月后骨吸收增強(qiáng)明顯改善，但尚未恢復(fù)正常。

表4 Graves病組藥物治療前骨代謝指標(biāo)與甲狀腺功能、甲亢病程相關(guān)性分析Tab.4 Correlation analysis between biochemical markers of bone turnover and thyroid function，duration in Graves′disease group before antithyroid drug treatment

血清ALP和骨特異性堿性磷酸酶（B?ALP）是骨形成標(biāo)志物[8]，血清中大部分ALP來源于肝臟和骨骼。甲亢患者血堿性磷酸酶增高反映骨同工酶增高[9]。本研究Graves病組抗甲狀腺藥物治療前血清ALP明顯高于對(duì)照組，與FT3、FT4均呈正相關(guān)，提示甲亢程度越重，骨形成程度越明顯。抗甲狀腺藥物治療1月后血清ALP高于治療前，研究結(jié)果顯示Graves病患者骨形成活性增強(qiáng)，抗甲狀腺藥物治療1月未改善。本研究治療前增高的總膽紅素多降低或恢復(fù)正常，僅1例新發(fā)輕度增高，可排除膽汁淤積引起的血ALP增高。國(guó)外一項(xiàng)研究亦發(fā)現(xiàn)，32例甲亢患者抗甲狀腺藥物治療1月后血ALP（226±21）μmol/L明顯高于治療前血ALP（146± 19）μmol/L，與本研究結(jié)果一致，該項(xiàng)研究抗甲狀腺藥物治療6月后血ALP始恢復(fù)至正常對(duì)照水平（86 ± 8）μmol/L[10]。國(guó)外另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)男性甲亢患者抗甲狀腺藥物治療1～7年，甲狀腺功能正常至少半年，血B?ALP仍高于正常對(duì)照組[11]。以上研究說明甲亢患者抗甲狀腺藥物治療后骨形成活性增強(qiáng)改善是個(gè)慢性過程。新診斷甲亢患者抗甲狀腺藥物治療數(shù)周后骨形成活性增強(qiáng)可能與以下因素有關(guān)[12]：PTH和其他因子如胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF1）的促合成代謝作用、高甲狀腺激素對(duì)成骨細(xì)胞的抑制作用的解除、骨循環(huán)縮短的成骨細(xì)胞相延長(zhǎng)。

本研究結(jié)果顯示Graves病患者骨轉(zhuǎn)換增強(qiáng)，抗甲狀腺藥物治療1月后骨吸收增強(qiáng)明顯改善，骨形成增強(qiáng)未改善，有助于骨重塑。

臨床工作中應(yīng)重視Graves病患者骨代謝變化，本研究結(jié)果有助于Graves病骨代謝疾病的防治。本研究存在不足，抗甲狀腺藥物治療后隨訪時(shí)間較短，樣本量偏少，應(yīng)擴(kuò)大樣本量延長(zhǎng)隨訪時(shí)間觀察Graves病患者骨代謝指標(biāo)變化。