宋江秀 束 云

一、引 言

中藥的有效性和安全性是中醫(yī)藥傳承和發(fā)展的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，也是中醫(yī)藥服務(wù)于世界人民健康事業(yè)的根本前提。中藥療效可靠、安全性好，但仍存在一定的不良反應(yīng)，隱藏其中的毒性成分是導(dǎo)致中藥不良反應(yīng)的重要因素之一。眾所周知，馬兜鈴酸是“龍膽瀉肝丸”致嚴(yán)重腎毒性的元兇，最近被報(bào)道可能與肝癌相關(guān)，中藥的安全性問題再次處于風(fēng)口浪尖，甚至有人提議禁用毒性中藥材。那么，毒性中藥材是否還值得研究和利用？利用毒性中藥材進(jìn)行的發(fā)明創(chuàng)造能否被授予專利權(quán)？本文將就如何考量含毒性中藥材的中藥發(fā)明的安全性給出思考和建議，供審查實(shí)踐參考。

二、毒性中藥材的分類和范圍

“毒”是中醫(yī)藥理論體系中的一個(gè)特殊概念。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，有毒無毒與四氣五味一樣，屬于中藥性能之一。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)“毒”有兩種不同的認(rèn)識(shí)。一種觀點(diǎn)認(rèn)為，藥物之所以能祛邪治病，是因?yàn)榉菜幎季哂心撤N偏性，這種偏性就是它的毒性。所以毒性具有普遍性，凡藥均有毒。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，毒性專指藥物對(duì)人體的毒害性，毒性反應(yīng)是藥物的不良作用引起的，不同于藥物功效的治療效應(yīng)，因此，毒性具有特殊性，多數(shù)藥物不具毒性，只有部分藥物具有毒性，毒藥特指容易引起毒性反應(yīng)的藥物。今天，人們所說的毒性或毒藥，一般是第二種觀點(diǎn)所述的毒性或毒藥，即狹義的毒性或毒藥。歷代本草在各藥之下一般都要指明其有毒無毒，并依據(jù)毒性大小將其分為有大毒（劇毒）、有毒、有小毒等不同等級(jí)以供臨床用藥參考。我國(guó)已經(jīng)頒布的法定藥材標(biāo)準(zhǔn)（包括各版《中華人民共和國(guó)藥典》、部頒藥材標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)）以及現(xiàn)行的中藥學(xué)教材、工具書等，基本都沿用歷代本草的經(jīng)驗(yàn)標(biāo)注藥材的毒性及其分級(jí)。例如，《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版收載藥材與飲片618種，“性味與歸經(jīng)”項(xiàng)下標(biāo)注“有大毒”10種、“有毒”42種、“有小毒”31種，共計(jì)83種（參見表1）①杜立平，王東升． 2015年版《中國(guó)藥典》（一部）毒性藥材及飲片的歸納分析［J］．中國(guó)藥房，2017，28（28）：4023-4026．?！吨腥A本草》作為迄今為止收載藥物最多的中藥著作，共收載藥物8 980味，標(biāo)注毒性藥物共計(jì)846味，其 中有大毒73味，有毒426味，有小毒347味。②翁成國(guó)．有毒中藥的傳統(tǒng)藥性特征研究［D］．南京中醫(yī)藥大學(xué)，2014．

表1 《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版收載的毒性中藥材及其毒性分級(jí)

除傳統(tǒng)毒性中藥材以外，在中藥現(xiàn)代應(yīng)用和研究的過程中，還發(fā)現(xiàn)了多種有嚴(yán)重毒性的新毒性中藥，例如含腎毒性成分馬兜鈴酸的關(guān)木通、廣防己、青木香、馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤、朱砂蓮等；含肝毒性成分吡咯里西啶生物堿的千里光等。

2008年6月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》（以下簡(jiǎn)稱《處理原則》）對(duì)中藥改劑型或仿制藥品評(píng)審過程中需重點(diǎn)關(guān)注的毒性中藥材的范疇進(jìn)行了限定，即國(guó)務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（1988年）頒布的28種毒性藥材和法定藥材標(biāo)準(zhǔn)（包括各版藥典、部頒藥材標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)等）中標(biāo)注為“大毒（劇毒）”“有毒”的藥材；該通知針對(duì)現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材（例如含馬兜鈴酸的藥材）也給出了相應(yīng)的處理原則。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件涉及毒性中藥材時(shí)也都沿用《處理原則》中劃定的范圍。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（1988年）附錄及我國(guó)法定藥材標(biāo)準(zhǔn)收載的毒性分級(jí)為“大毒”“劇毒”及“毒性較大”等的藥材有51種，包括紅娘蟲（紅娘子）、蟾酥、青娘子（青娘蟲）、斑蝥、升藥、紅粉、雄黃、輕粉、信石、水銀、狼毒、瑞香狼毒（棉大戟）、披麻草、破天菜、巴豆、巴豆霜、甘遂、千金子、苦檀子、鬧羊花、金葉子、照山白、鉤吻（斷腸草）、苦果（呂宋果、洋苦果）、馬錢子、馬錢子粉、草烏、冰涼花、小草烏、火焰子、附子、川烏（烏頭）、雪上一枝蒿、鐵棒錘（榜那、鐵棒錘根）、紅茴香根、曼陀羅子（白花曼陀羅子）、曼陀羅葉、洋金花、天仙子、三分三、搜山虎（天蓬子根）、藤黃、半夏、白附子、天南星、狗爪南星、昆明山海棠（火把花根）、雷公藤、博落回、六軸子（八厘麻）、黃杜鵑根。③周躍華，徐增萊，路金才．我國(guó)大毒藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控現(xiàn)狀及相關(guān)問題探討［J］．中國(guó)新藥雜志，2015，24（21）：2425-2433．

了解毒性中藥材的分類和范圍，有助于審查員客觀看待含毒性中藥材的專利申請(qǐng)。審查實(shí)踐中可以《處理原則》為主要依據(jù)，以歷代本草、教科書、工具書、藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)等為補(bǔ)充，確定應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的毒性中藥材的范圍。

三、毒性中藥材的用法和用量

在中藥領(lǐng)域，人們并非談毒色變。毒性中藥材雖然具有一定的毒性或副作用，但在合規(guī)的用法用量范圍內(nèi)使用能達(dá)到趨利避害的效果、發(fā)揮治療疾病的作用，使用不得當(dāng)則可能導(dǎo)致中毒。例如，《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）規(guī)定：“馬錢子，有大毒，0.3-0.6克，炮制后入丸散用，孕婦禁用，不宜多服久服及生用”。這表明，馬錢子為大毒藥材，需經(jīng)過炮制后使用、并且用量控制在0.3-0.6克，孕婦禁用，否則將產(chǎn)生毒性?？梢?，正確認(rèn)識(shí)和理解中藥材的毒性是作為本領(lǐng)域技術(shù)人員的基本要求，既不能夸大也不能忽視藥材的毒性。實(shí)際審查中，不能將藥品的副作用作擴(kuò)大化解釋，誤認(rèn)為毒性中藥材或有毒副作用的藥品都應(yīng)該禁止使用，正如《專利審查指南》（2010版）第二部分第一章“3.1.3妨害公共利益的發(fā)明創(chuàng)造”所規(guī)定的：“對(duì)人體有某種副作用的藥品，不能以妨害公共利益為理由拒絕授予專利權(quán)”。

四、毒性中藥材的藥事管理

我國(guó)毒性中藥材的管理主要依據(jù)1988年國(guó)務(wù)院頒發(fā)的《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》，其中把28種毒性劇烈、治療劑量與中毒劑量相近、使用不當(dāng)會(huì)致人中毒或死亡的毒性中藥作為毒性藥品，其品種有：砒石(白砒、紅砒)、砒霜、輕粉、紅粉、白降丹、紅升丹、水銀、雄黃、生川烏、生草烏、生附子、生白附子、生半夏、生天南星、生甘遂、生狼毒、生巴豆、生馬錢子、生天仙子、生千金子、斑蝥、青娘蟲、紅娘蟲、鬧羊花、洋金花、蟾酥、雪上一枝蒿、生藤黃。該管理辦法對(duì)毒性中藥的生產(chǎn)、收購、供應(yīng)、配制、經(jīng)營(yíng)、加工、使用等進(jìn)行了規(guī)范。

因馬兜鈴酸可致嚴(yán)重腎毒性，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局取消了關(guān)木通、廣防己、青木香的藥用標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定凡2004年9月30日以后生產(chǎn)的中成藥中仍含有廣防己、青木香的，一律按假藥查處；對(duì)含馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤、朱砂蓮的中藥制劑嚴(yán)格按處方藥管理，并暫停受理含馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤和朱砂蓮等4種藥材的中成藥的中藥品種保護(hù)申請(qǐng)和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的注冊(cè)申請(qǐng)，暫停受理含上述4種藥材制劑的新藥注冊(cè)申請(qǐng)，抗艾滋病病毒和用于診斷、預(yù)防艾滋病的新藥，治療惡性腫瘤、罕見病等的新藥以及治療尚無有效治療手段的疾病的新藥等特殊情況除外。④國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局政策法規(guī)司．食品藥品監(jiān)督管理規(guī)范性文件匯編（1998年—2011年）［M］．北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2012：111，143．

含毒性中藥材的中藥新藥注冊(cè)管理要求也更為嚴(yán)格。例如，中藥新藥申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，處方中含有毒性藥材或毒性成分時(shí)，綜述資料應(yīng)寫明毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求；應(yīng)結(jié)合工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究情況，分析藥學(xué)研究與毒理學(xué)研究的相關(guān)性，綜合評(píng)價(jià)安全性。⑤國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局．藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2006—2007年）［M］．北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2007：75-84來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，如果處方中含有毒性藥材，不僅需要提供非臨床安全性研究資料，還應(yīng)提供臨床安全性研究資料。⑥國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局政策法規(guī)司．食品藥品監(jiān)督管理規(guī)范性文件匯編［M］．北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2012：503-504．對(duì)含毒性藥材中藥制劑減免臨床試驗(yàn)的改劑型和仿制品種的研究和評(píng)價(jià)應(yīng)從嚴(yán)要求：處方中含有分類為大毒藥材的口服制劑，申請(qǐng)改劑型或仿制，必須提供安全性研究資料；處方中含有分類為有毒藥材，且功能主治為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的口服制劑，申請(qǐng)改劑型或仿制，必須提供與適用人群相關(guān)的安全性研究資料；處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材，如處方中藥材含有馬兜鈴酸的口服制劑，申請(qǐng)改劑型或仿制，應(yīng)提供安全性研究資料。⑦國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局政策法規(guī)司．食品藥品監(jiān)督管理規(guī)范性文件匯編（1998—2011年）［M］．北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2012：562-563．對(duì)于處方涉及毒性藥材的已上市中藥制劑的生產(chǎn)工藝變更，應(yīng)關(guān)注生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性的影響。⑧國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局．總局關(guān)于發(fā)布已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（2017年第141號(hào)）［EB/OL］．（2017-08-24）．http ：//samr．cfda．gov．cn/WS01/CL0087/177333．html．

由上可見，新藥審批時(shí)，藥品監(jiān)管部門對(duì)毒性中藥材及其制劑的安全性有更嚴(yán)苛的管理要求。雖然專利審查與新藥審批的目的和要求不同，安全性是新藥審批中必須重點(diǎn)審核的“三性”之一，它并不是專利審查必須審查的內(nèi)容，但為提升中藥領(lǐng)域發(fā)明專利申請(qǐng)和授權(quán)的質(zhì)量、保障臨床用藥安全、減少專利給社會(huì)帶來的不良影響，對(duì)于含毒性中藥材的專利申請(qǐng)，在專利審查中有必要參考行業(yè)的相關(guān)要求對(duì)其安全性進(jìn)行適當(dāng)和合理的考量。

五、審查中如何考量含毒性中藥材專利申請(qǐng)的安全性

從上述毒性中藥材的分類、范圍、用法用量和藥事管理等方面可以看出，毒性中藥材的使用恰當(dāng)與否直接與人體的健康甚至生命相關(guān)。近年來，中藥毒性事件時(shí)有發(fā)生，中藥臨床用藥安全備受關(guān)注。相應(yīng)地如何考量含毒性中藥材的中藥組合物發(fā)明專利申請(qǐng)的安全性，其使用是否會(huì)妨害公眾利益，也成為專利審查實(shí)踐中頗具爭(zhēng)議的話題。下面作者試圖結(jié)合前述中醫(yī)藥行業(yè)關(guān)于毒性中藥材的使用要求和管理規(guī)定等情況，對(duì)涉及毒性藥材的專利申請(qǐng)是否妨害公共利益、是否允許修改以及補(bǔ)交安全性試驗(yàn)證據(jù)等給出一些建議和思考，以期為審查實(shí)踐中客觀考量含毒性中藥材組合物發(fā)明的安全性提供參考。

1. 毒性中藥材的使用是否會(huì)妨害公共利益

《專利法》第5條第1款規(guī)定，發(fā)明創(chuàng)造的公開、使用、制造違反了法律、社會(huì)公德或者妨害了公共利益的，不能被授予專利權(quán)。妨害公共利益，是指發(fā)明創(chuàng)造的實(shí)施或使用會(huì)給公眾或社會(huì)造成危害，或者會(huì)使國(guó)家和社會(huì)的正常秩序受到影響。如果發(fā)明創(chuàng)造的實(shí)施或使用會(huì)嚴(yán)重污染環(huán)境、嚴(yán)重浪費(fèi)能源或資源、破壞生態(tài)平衡、危害公眾健康的，則不能被授予專利權(quán)。⑨中華人民共和國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)局．專利審查指南2010［M］．北京：知識(shí)產(chǎn)權(quán)出版社，2010：121．可見，如果發(fā)明創(chuàng)造的實(shí)施或使用會(huì)危害公眾健康、會(huì)給公眾或社會(huì)造成危害，則屬于妨害公共利益的范疇。

毒性中藥材（尤其是大毒/劇毒中藥材）使用不當(dāng)（例如用量超出規(guī)定量，用法錯(cuò)誤，違反用藥禁忌）易致人中毒或死亡，這類情形的發(fā)明創(chuàng)造的實(shí)施或使用會(huì)危害公眾健康、給公眾或社會(huì)造成危害，也會(huì)給社會(huì)帶來不良影響。因此，毒性中藥材的使用恰當(dāng)與否、相關(guān)技術(shù)方案能否保障臨床用藥安全，屬于《專利法》第5條第1款“妨害公共利益”審查的范疇。

那么，專利申請(qǐng)中涉及毒性中藥材的使用是否必然都會(huì)妨害公眾利益，不能被授予專利權(quán)呢？答案應(yīng)該是否定的?！秾＠麑彶橹改稀罚?010版）第二部分第一章“3.1.3妨害公共利益的發(fā)明創(chuàng)造”規(guī)定：如果發(fā)明創(chuàng)造因?yàn)E用而可能造成妨害公共利益，或者發(fā)明創(chuàng)造在產(chǎn)生積極效果的同時(shí)存在某種缺點(diǎn)的，例如對(duì)于人體有某種副作用的藥品，則不能以“妨害公眾利益”為理由拒絕授予專利權(quán)。可見，藥品在治療疾病的同時(shí)伴有一些副作用并不屬于“妨害公眾利益”的范疇。因此，對(duì)于利用毒性中藥材完成的發(fā)明創(chuàng)造，不能見毒則拒，而應(yīng)客觀分析，根據(jù)行業(yè)內(nèi)對(duì)中藥材的毒性分級(jí)、用法用量、并結(jié)合具體案情對(duì)藥物的有效性和安全性進(jìn)行綜合考量。下面按照毒性中藥材的毒性分級(jí)分成三種情況加以闡釋。

（1）關(guān)于國(guó)家禁止入藥的毒性中藥材

現(xiàn)代研究表明，有些中藥材具有嚴(yán)重毒副作用，因而被禁止入藥或取消藥用標(biāo)準(zhǔn)。例如廣防己、關(guān)木通、青木香，因其使用會(huì)導(dǎo)致較為嚴(yán)重的腎毒性，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已于2003年和2004年發(fā)出通知，取消廣防己、關(guān)木通、青木香的藥用標(biāo)準(zhǔn)。⑩國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局政策法規(guī)司．食品藥品監(jiān)督管理規(guī)范性文件匯編（1998年—2011年）［M］．北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2012：111，143．審查實(shí)踐中，對(duì)于使用了此類中藥材的專利申請(qǐng)，我們建議采用“以禁為止”的原則，即利用此類毒性中藥材完成的發(fā)明會(huì)危害公眾健康、妨害公共利益，故應(yīng)納入《專利法》第5條第1款規(guī)定的不能被授予專利權(quán)的范疇。

例如，某案權(quán)利要求請(qǐng)求保護(hù)一種治療急慢性胃炎的中藥，其由下述重量份的原料藥制成：白芨10-15，青木香8-10，石菖蒲10-15，金果欖6-8，干姜6-8，水田七10-12，延胡索5-8，薯莨8-10，高良姜6-10，厚樸8-10，楊梅樹的根皮10-12，隔山消8-10，蘇打4-5。該案的原料藥包含了中藥材“青木香”，因青木香具有嚴(yán)重的腎毒性，已于2004年被原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局取消藥用標(biāo)準(zhǔn)，禁止入藥。因此，該案屬于《專利法》第5條第1款規(guī)定的妨害公共利益的情形，不能被授予專利權(quán)。

（2）關(guān)于有大毒或劇毒的毒性中藥材

毒性劇烈、但國(guó)家未禁止入藥的毒性中藥材，例如中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)為的有大毒或劇毒的中藥材，以及現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)的有較為嚴(yán)重毒副作用的新毒性中藥材（例如馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤、朱砂蓮等含馬兜鈴酸的中藥材），屬于“限制使用的中藥材”。所謂限制使用，是指其使用有較為嚴(yán)格的限制條件，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照國(guó)家或行業(yè)規(guī)定的使用方法、安全用量和用藥禁忌的要求使用，否則將產(chǎn)生較嚴(yán)重的毒性。為了保護(hù)公眾健康和減少不良的社會(huì)影響，對(duì)于這類中藥材，專利審查也應(yīng)嚴(yán)格按照藥材的用法用量和用藥禁忌的要求，“以限為嚴(yán)”。如果超出用量規(guī)范、改變給藥方式或違反用藥禁忌，則可以發(fā)明危害公眾健康、妨害公共利益為由納入《專利法》第5條第1款規(guī)定的不能被授予專利權(quán)的范疇。但申請(qǐng)人能提供規(guī)范可信的毒理學(xué)試驗(yàn)證據(jù)證明其具有安全性的除外。

例如，某案請(qǐng)求保護(hù)一種治療肺炎的中藥組合物，其特征在于由以下重量配比的原料藥制成：丹參12-18份、銀杏葉6-10份、益母草10-30份、紫草6-10份、水牛角20-30份、葛根12-18份、天葵子3-9份、馬兜鈴3-9份、海蛤殼9-15份、雞矢藤20-40份、山楂9-15份。說明書記載了所述藥物治療肺炎的臨床觀察資料，治療方法為：治療組每人每日一劑口服如下中藥組合物：丹參15克、銀杏葉8克、益母草20克、紫草8克、水牛角25克、葛根15克、天葵子6克、馬兜鈴6克、海蛤殼12克、雞矢藤30克、山楂12克，按照常規(guī)中藥制劑技術(shù)制成水煎劑。該案請(qǐng)求保護(hù)的中藥組合物使用了馬兜鈴。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》的規(guī)定：馬兜鈴的日用量為3-9克。雖然現(xiàn)代研究表明該藥材含有馬兜鈴酸，能引起腎臟損害等不良反應(yīng)，但是該藥材并沒有被取消國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，也沒有被禁止入藥。而該申請(qǐng)馬兜鈴日劑量為6克，符合《藥典》的規(guī)定、沒有超出安全用量范圍，因此不能以妨害公共利益為由拒絕授予專利權(quán)。

又如，某案請(qǐng)求保護(hù)一種治療糖尿病足潰瘍的中藥，其特征在于由以下重量配比的藥材制備而成：紅胡豆七14克、生草烏14克、石椒草16克、千層樓14克、擰條花15克、牛筋條5克、糯米藤30克、雜交景天9克、柘木白皮15克、空心木15克、昆布15克、烏藥葉10克。說明書記載了所述中藥治療75例糖尿病足潰瘍的臨床觀察資料，但在臨床研究過程中未對(duì)用藥安全和不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，也沒有提供該藥的毒性試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)。該案使用了大毒中藥材生草烏，其口服用量為每日14克。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》的規(guī)定，草烏生品內(nèi)服宜慎，炮制品常規(guī)內(nèi)服用量為1.5-3克。可見，該申請(qǐng)中草烏的使用量明顯超出了常規(guī)用量的上限，且說明書沒有提供毒理學(xué)試驗(yàn)證據(jù)來證明用藥安全。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書的記載和現(xiàn)有技術(shù)難以確信該申請(qǐng)所述中藥組合物不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒性。因此，該申請(qǐng)屬于《專利法》第5條第1款規(guī)定的妨害公共利益的情形，不能被授予專利權(quán)。

對(duì)于專利申請(qǐng)中使用了“限制使用的中藥材”的情形，如果申請(qǐng)人能提供規(guī)范可信的安全性試驗(yàn)證明其安全無毒，則不應(yīng)納入《專利法》第5條第1款規(guī)定的妨害公共利益的范疇。

例如，某案請(qǐng)求保護(hù)一種治療骨折的中藥，其特征在于制備該中藥的原料藥按重量份為：血竭1-5份、馬錢子0.1-1份、土元10-20份、山藥10-20份、三七10-20份、杜仲15-20份、羌活10-20份。說明書記載藥理學(xué)、毒理學(xué)試驗(yàn)用藥的處方為血竭1克、馬錢子1克、土元10克、山藥10克、三七10克、杜仲15克、羌活10克。說明書中詳細(xì)記載了毒性試驗(yàn)，包括急性毒性試驗(yàn)和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的試驗(yàn)方法、試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)和結(jié)果評(píng)價(jià)。急性毒性試驗(yàn)：根據(jù)中藥新藥研究的有關(guān)規(guī)定，對(duì)該發(fā)明藥物小鼠灌胃給藥的半數(shù)致死量（LD50）進(jìn)行了試驗(yàn)測(cè)定，但未測(cè)到LD50，七日內(nèi)小鼠無一死亡，處死小鼠解剖觀察各臟器未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，給藥組與對(duì)照組小鼠無任何差異。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)：根據(jù)國(guó)家對(duì)中藥新藥研究的有關(guān)規(guī)定，應(yīng)用Wistar大鼠，將試驗(yàn)藥物設(shè)定為高、中、低三個(gè)劑量組，另設(shè)對(duì)照組；連續(xù)灌胃給藥90天、180天和部分動(dòng)物停藥10天后，觀察該發(fā)明藥物對(duì)大鼠各項(xiàng)生理、生化指標(biāo)的影響。試驗(yàn)結(jié)果表明：連續(xù)口服90天、180天及停藥10天，對(duì)大鼠的進(jìn)食量和生長(zhǎng)發(fā)育均無影響；血常規(guī)、血生化、尿液生化及骨髓片等均未見明顯異常，試驗(yàn)藥物各組與對(duì)照組比較無明顯差異。

該案使用了大毒中藥材馬錢子，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》的規(guī)定：馬錢子苦、溫，有大毒；日用量0.3-0.6g，炮制后入丸散用。該案馬錢子的用量為每日1克，超出了常規(guī)用量0.3-0.6克的上限，但是說明書中詳細(xì)記載了確鑿的毒性試驗(yàn)證據(jù)，能夠證明產(chǎn)品具有安全性，因此，不應(yīng)以危害公眾健康而妨害公共利益為由拒絕授予專利權(quán)。

（3）關(guān)于有毒和有小毒的毒性中藥材

中藥領(lǐng)域有毒或有小毒的中藥材種類眾多、應(yīng)用廣泛，因毒性相對(duì)較弱，按規(guī)范使用通常不會(huì)對(duì)公眾健康產(chǎn)生嚴(yán)重危害，故不會(huì)因妨害公共利益而被納入《專利法》第5條第1款規(guī)定的不能被授予專利權(quán)的范疇，但現(xiàn)有技術(shù)中存在確鑿證據(jù)證明其可導(dǎo)致嚴(yán)重毒性反應(yīng)的或者用法用量嚴(yán)重不符合國(guó)家規(guī)定的使用方法和安全用量的除外。

專利審查中，對(duì)于此類毒性中藥材，需要重視其在特殊人群中的用藥安全性，關(guān)注其是否存在與兒童、孕婦、哺乳期婦女等相關(guān)的用藥禁忌。例如，對(duì)于孕婦，應(yīng)慎用有毒中藥材半夏、全蝎，禁用有毒藥材朱砂、雄黃，現(xiàn)代毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)這些藥材可造成胎兒畸形，因此上述藥材用于治療妊娠期疾病的中藥發(fā)明專利時(shí)，可能危害公眾健康、妨害公共利益。申請(qǐng)人應(yīng)提供與適用人群相關(guān)的毒理學(xué)試驗(yàn)證據(jù)，例如發(fā)育毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)等，否則可以發(fā)明危害公眾健康、妨害公共利益為由納入《專利法》第5條第1款規(guī)定的范疇。

2. 關(guān)于申請(qǐng)文件的修改

在審查過程中，某些含毒性中藥材的專利申請(qǐng)?jiān)噲D通過修改申請(qǐng)文件來克服其屬于《專利法》第5條第1款規(guī)定的妨害了公共利益的缺陷。但是，根據(jù)專利法的先申請(qǐng)?jiān)瓌t和以公開換保護(hù)原則，當(dāng)申請(qǐng)人修改專利申請(qǐng)文件時(shí)，接受該修改的前提是，該修改不得超出原說明書和權(quán)利要求書記載的范圍，即修改應(yīng)當(dāng)符合《專利法》第33條的規(guī)定。

以上述1.（1）中的案例為例，為克服因使用青木香而妨害公眾利益的缺陷，申請(qǐng)人答復(fù)審查意見時(shí)將原始權(quán)利要求書和說明書所記載的“青木香”修改為“土木香”，將原始說明書所記載的“青木香為馬兜鈴科植物”修改為“土木香為菊科植物”。上述修改是否可以被允許，應(yīng)當(dāng)審查這種修改是否符合《專利法》第33條的規(guī)定?！秾＠ā返?3條規(guī)定，申請(qǐng)人可以對(duì)其專利申請(qǐng)文件進(jìn)行修改，但是，對(duì)發(fā)明專利申請(qǐng)文件的修改不得超出原說明書和權(quán)利要求書記載的范圍。經(jīng)考證，青木香、土木香在某些歷史時(shí)期確實(shí)存在名字混用的情況，但是該申請(qǐng)的申請(qǐng)日為2014年1月14日，在此之前，已經(jīng)可以明確區(qū)分這兩種藥材的基源、功效、主治?！扒嗄鞠恪睘轳R兜鈴科馬兜鈴屬植物馬兜鈴和北馬兜鈴的根，辛、苦，寒，小毒，歸肺、胃、肝經(jīng)；功用：行氣，解毒，消腫；主治脘腹脹痛，疝氣，泄瀉，痢疾，咳喘，高血壓病，蛇蟲咬傷，癰腫疔瘡，禿瘡，濕疹，皮膚瘙癢。“土木香”為菊科旋復(fù)花屬植物土木香的根，辛、苦，溫，歸脾、胃、肝經(jīng)；功用：健脾和胃，行氣止痛，驅(qū)蟲；主治胃脘、胸腹脹痛，嘔吐腹瀉，痢疾，食積，蟲積。①南京中醫(yī)藥大學(xué)．中藥大辭典（上冊(cè)）［M］．第2版．上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2006：112，1732．除了藥物名稱信息外，該案原始說明書中還記載了“青木香為馬兜鈴科植物，具行氣、解毒、消腫之功效，用于胸腹脹痛，腸炎，癰腫”。說明書所載青木香的植物基源、功效主治均與正名藥物青木香（馬兜鈴科）相符。至此可以看出，結(jié)合申請(qǐng)日以前工具書記載的公知常識(shí)以及該申請(qǐng)?jiān)忌暾?qǐng)文件所記載的內(nèi)容，均能確定其原料藥使用了馬兜鈴科青木香，而未提及菊科土木香。因此，以“土木香”替代“青木香”、“土木香為菊科植物”替代“青木香為馬兜鈴科植物”的修改超出了原申請(qǐng)文件記載的范圍，不符合《專利法》第33條的規(guī)定。

可見，專利申請(qǐng)文件的修改受限于原說明書和權(quán)利要求書記載的范圍，除非原申請(qǐng)文件中記載了該毒性藥材的可替代藥物，否則，往往難以通過修改替換毒性藥材來克服上述妨害公共利益的缺陷。

3. 關(guān)于補(bǔ)交安全性試驗(yàn)證據(jù)

針對(duì)專利申請(qǐng)中違規(guī)使用毒性中藥材且說明書沒有提供確鑿的安全性證明材料、妨害了公共利益的缺陷，如果申請(qǐng)人在答復(fù)審查意見通知書時(shí)補(bǔ)充提交安全性試驗(yàn)證據(jù)，能否克服上述缺陷呢？

首先，如果安全性不是發(fā)明唯一解決的技術(shù)問題或唯一取得的技術(shù)效果，則可以允許申請(qǐng)人補(bǔ)交相關(guān)安全性試驗(yàn)證據(jù)。其次，需要對(duì)補(bǔ)交試驗(yàn)證據(jù)的真實(shí)性、關(guān)聯(lián)性和有效性進(jìn)行審核，如果屬于規(guī)范可信、有證明力的試驗(yàn)證據(jù)則可以采信。

以上述1.（2）治療糖尿病足潰瘍的中藥專利為例，該案因超量使用大毒中藥材生草烏、且原始申請(qǐng)文件未提供毒理學(xué)試驗(yàn)證據(jù)，而屬于《專利法》第5條第1款規(guī)定的妨害公共利益的情形。但申請(qǐng)人在答復(fù)審查意見通知書時(shí)補(bǔ)充提交了所述中藥組合物的急性毒性試驗(yàn)和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料，包括詳實(shí)可信的試驗(yàn)方法、試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)和結(jié)果評(píng)價(jià)。急性毒性試驗(yàn)：將該發(fā)明中藥膠囊劑溶解水中以最高濃度灌胃，對(duì)照組給予同體積蒸餾水，觀察14日小鼠無一死亡，處死小鼠解剖觀察各臟器未見明顯異常，與對(duì)照組小鼠無明顯差異。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)：應(yīng)用Wistar大鼠，將試驗(yàn)藥物設(shè)定為高、中、低三個(gè)劑量組，另設(shè)對(duì)照組；連續(xù)灌胃給藥15周和部分動(dòng)物停藥3周后，觀察該發(fā)明藥物對(duì)大鼠各項(xiàng)生理、生化指標(biāo)的影響。試驗(yàn)結(jié)果表明：用該發(fā)明藥物不同劑量給大鼠連續(xù)口服15周及停藥3周，對(duì)大鼠的進(jìn)食量和生長(zhǎng)發(fā)育均無明顯影響；血常規(guī)、血生化、尿液生化及骨髓片等均未見明顯異常，試驗(yàn)藥物各組與對(duì)照組比較無明顯差異。補(bǔ)交的急性毒性試驗(yàn)和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料足以證明該申請(qǐng)產(chǎn)品無明顯毒性，用藥安全，因此，據(jù)此可以克服其妨害公共利益的缺陷。

六、結(jié) 語

綜上所述，含毒性中藥材的發(fā)明專利申請(qǐng)是否會(huì)妨害公眾健康、妨害公共利益，應(yīng)根據(jù)本領(lǐng)域?qū)χ兴幉牡亩拘苑旨?jí)加以區(qū)別對(duì)待。對(duì)于國(guó)家禁止入藥或取消藥用標(biāo)準(zhǔn)的中藥材，應(yīng)遵循“以禁為止”的原則予以禁止。對(duì)于有大毒或劇毒的中藥材，應(yīng)根據(jù)“以限為嚴(yán)”的原則加以嚴(yán)格規(guī)制。對(duì)于證實(shí)安全性的試驗(yàn)證據(jù)，應(yīng)從是否真實(shí)可信、關(guān)聯(lián)有效的角度對(duì)其證明力進(jìn)行考量。

毒性中藥材作為傳統(tǒng)中醫(yī)藥的一部分，其合理應(yīng)用體現(xiàn)了祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的智慧與特色。隨著現(xiàn)代技術(shù)的廣泛運(yùn)用，相關(guān)研究也不斷深入和發(fā)展。審查實(shí)踐中，應(yīng)關(guān)注和跟進(jìn)中藥材的毒理學(xué)研究，完善對(duì)藥材毒性的認(rèn)識(shí)，從站位本領(lǐng)域技術(shù)人員的角度，謹(jǐn)慎合理評(píng)價(jià)中藥的“毒”與“效”，引導(dǎo)創(chuàng)新主體有效而安全地利用毒性中藥材進(jìn)行發(fā)明創(chuàng)造，促進(jìn)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。