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皮膚Merkel細(xì)胞癌171例臨床及病理回顧分析

2018-10-12 02:37王志偉李偉人劉莉顏小玲鄭德義王毅杜嬌
中華皮膚科雜志 2018年9期
關(guān)鍵詞:免疫組化生存率化療

王志偉 李偉人 劉莉 顏小玲 鄭德義 王毅 杜嬌

550004貴陽,貴州醫(yī)科大學(xué)(王志偉);貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院燒傷整形科(李偉人、劉莉、顏小玲);貴州省人民醫(yī)院燒傷整形科(鄭德義、王毅、杜嬌)

皮膚Merkel細(xì)胞癌(Merkel cell carcinoma,MCC)是一種罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌性皮膚惡性腫瘤,1972年由Toker首次報(bào)道稱為梁狀癌[1]。近年來國外文獻(xiàn)報(bào)道[2]皮膚MCC逐年增加,其發(fā)病率存在地區(qū)差異性,歐洲罕見癌癥監(jiān)測數(shù)據(jù)庫報(bào)道,1995—2002年發(fā)病率為0.13/10萬[3],2011年美國發(fā)病率0.79/10萬[4],澳大利亞發(fā)病率最高,1993—2010昆士蘭州MCC發(fā)病率1.6/10萬[5]。國內(nèi)文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道,缺乏大宗病例流行病學(xué)調(diào)查資料。筆者通過中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫檢索MCC文獻(xiàn),回顧性分析1986年1月1日至2017年10月1日國內(nèi)報(bào)道的皮膚MCC病例資料。

一、資料和方法

1.文獻(xiàn)檢索:①在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)(1994—2017)、維普學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(CQVIP)(1989—2017)和萬方學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(1980—2017)中,中文檢索關(guān)鍵詞“Merkel細(xì)胞癌”、“梅克爾細(xì)胞癌”、“小細(xì)胞癌”、“梁狀癌”、“內(nèi)分泌癌”、“默克爾細(xì)胞癌”、“皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(皮膚APUD瘤)”和“MCC”之間使用“OR”連接后獲得中文文獻(xiàn)檢索結(jié)果。

2.文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量評價(jià):納入標(biāo)準(zhǔn):①病例組為明確診斷的皮膚Merkel細(xì)胞癌患者;②患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、病理免疫組化、診治及預(yù)后資料完善者。排除標(biāo)準(zhǔn):數(shù)據(jù)不完整、質(zhì)量差及無法利用的文獻(xiàn);綜述、講座、評論類文獻(xiàn);針對同一病例由不同作者發(fā)表的文獻(xiàn)或重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)。

質(zhì)量評價(jià)由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行,主要評價(jià)文獻(xiàn)中研究設(shè)計(jì)的合理性和結(jié)果的科學(xué)性。文獻(xiàn)信息不全者,通過和作者聯(lián)系確認(rèn)后決定是否納入。納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),排除不滿足標(biāo)準(zhǔn)的研究,以保證病例分析的數(shù)據(jù)質(zhì)量。如果出現(xiàn)不一致,由第三位研究人員評判決定。

3.納入MCC病例按照MSKCC(Memorial Sloan?Kettering Cancer Center)分期系統(tǒng)進(jìn)行臨床分期[6]:T代表腫瘤直徑,T1期腫瘤最大徑≤2 cm,T2期為腫瘤最大徑>2 cm;N表示有無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,N0期為沒有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,N1期為有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié);M表示有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,M0期為無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,M1期為有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,Ⅰ期(T1、N0、M0),Ⅱ期(T2、N0、M0),Ⅲ期(T1或T2、N1、M0),Ⅳ期(T1或T2、N1或N2、M1)。根據(jù)組織病理學(xué)檢查分型,小梁型:腫瘤細(xì)胞體積較其他兩型大,在真皮層中可見特征性小梁狀結(jié)構(gòu);中間型:腫瘤細(xì)胞體積中等,胞質(zhì)少且淡染,胞核大,可存在核分裂象;小細(xì)胞型:腫瘤細(xì)胞體積最小,胞核可深染。

4.統(tǒng)計(jì)分析:分析MCC患者一般情況、臨床表現(xiàn)、組織病理及免疫組化表現(xiàn)、診治及預(yù)后情況。

二、結(jié)果

1.入選文獻(xiàn):檢索得出152篇文獻(xiàn),符合納入標(biāo)準(zhǔn)135篇,排除17篇,共確診皮膚MCC 171例,其中個(gè)案報(bào)道117篇,報(bào)道2例的10篇,3例5篇,4例、5例和7例各1篇。從1986年起按每5年一階段劃分,每階段報(bào)道例數(shù)依次為2例、7例、31例、40例、50例、41例,報(bào)道例數(shù)呈增加趨勢。

2.入選患者一般情況:171例MCC患者中,男78例(45.6%),女93例(56.4%),男女之比約為1∶1.19。首診年齡11~109(60.5±17.79)歲,20歲以下3例(1.8%),20~29歲12例(7%),30~39歲9例(5.2%),40~49歲11例(6.4%),50~59歲35例(20.5%),60~69歲41例(23.9%),70~79歲45例(26.3%),80~89歲10例(5.8%),90歲以上5例(2.9%),其中年齡小于50歲占20.5%,50歲以上79.5%。發(fā)病部位:頭、面、頸部84例(49.1%),四肢55例(32.2%),軀干19例(11.1%),會陰13例(7.6%)。頭面頸部或四肢部位139例(81.3%),軀干或會陰部位32例(18.7%)。見表1。141例患者具有詳細(xì)病程資料,病程14d至20年(中位數(shù)6個(gè)月)。

表1 171例皮膚Merkel細(xì)胞癌發(fā)病部位 例

3.臨床表現(xiàn):多數(shù)患者早期表現(xiàn)為迅速增大的無痛性腫塊,大致呈粉紅色、褐色的皮膚或皮下結(jié)節(jié),部分出現(xiàn)皮膚表面潰瘍。124例有詳細(xì)病史資料,其中7例皮損多發(fā);腫瘤直經(jīng)0.2~20 cm,最大皮損面積為25 cm×21 cm×20 cm。腫瘤直徑<2 cm 61例(49.2%),2~5 cm 42例(33.9%),5~10 cm 17例(13.7%),>10 cm者4例(3.2%)。外傷后繼發(fā)皮膚MCC 9例(5.3%);合并其他疾病32例,包括鱗狀細(xì)胞癌、梅毒、乳腺癌、鼻咽癌、艾滋病、急性單核細(xì)胞白血病伴Bowen病。

4.臨床與病理診斷:171例患者中臨床與病理診斷相符22例(12.9%);臨床診斷為腫物待查者89例(52%),皮膚惡性腫瘤34例(19.9%),良性腫瘤11例(6.4%),非腫瘤15例(8.8%)。

5.組織病理學(xué)分型與免疫組化分析:171例中168例有詳細(xì)病理報(bào)告,中間型101例(60.1%),小梁型39例(23.2%),小細(xì)胞型28例(16.7%)。160例有免疫組化分析,特異性高表達(dá)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、突觸素(Syn)、低分子量細(xì)胞角蛋白20(CK20),陽性率>90%,LCA抗原陰性(表2)。

表2 160例Merkel細(xì)胞癌免疫組化結(jié)果[陽性例數(shù)(%)]

6.臨床分期與治療:171例皮膚MCCⅠ期84例(49.1%),Ⅱ期49例(28.6%),Ⅲ期15例(8.8%),Ⅳ期23例(13.5%)。91例患者單純手術(shù)擴(kuò)大切除,24例手術(shù)后放療,19例手術(shù)后化療,31例手術(shù)后放療+化療,1例免疫治療,5例未接受治療。化療方案常用CAV(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿),CAP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑)或EC(依托泊甙、環(huán)磷酰胺)方案。臨床分期與治療方案詳見表3。

表3 171例Merkel細(xì)胞癌臨床分期與治療 例

7.隨訪及預(yù)后:治療后隨訪74例,單純手術(shù)擴(kuò)大切除31例,1年生存12例,生存率38.7%;5年生存率0。手術(shù)加放療13例,1年生存10例,5年生存1例。手術(shù)加化療10例,1年生存7例,5年生存率0。手術(shù)加放療和化療20例,1年生存10例,生存率50%;5年生存4例,生存率20%。

隨訪的74例中,72例有臨床分期,Ⅰ期33例,1年生存20例,生存率60.6%;5年生存2例,生存率6.1%。Ⅱ期18例,1年生存10例,生存率55.6%;5年生存1例,生存率5.6%。Ⅲ期8例,1年生存4例,5年生存率0。Ⅳ期13例,1年生存5例,5年生存率0。

三、討論

本研究分析1986—2017年31年間國內(nèi)報(bào)道的171例MCC,男女性別無明顯差異,但是從發(fā)病年齡看,多見于50歲以上中老年人(79.5%),好發(fā)部位在頭面頸、四肢,與國外報(bào)道基本一致[6]。

皮膚MCC早期表現(xiàn)為迅速增大的無痛性腫塊,一般不破潰[7],因?yàn)闊o特異性臨床表現(xiàn),容易引起誤診,本研究中MCC依靠臨床表現(xiàn)正確診斷率僅為12.9%,需病理組織學(xué)及免疫組化等綜合分析做出正確診斷。電鏡觀察腫瘤細(xì)胞有大量的含致密核心的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒(80~120 nm),有膜包裹[8?9],類似于其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。通常情況下,免疫組化分析MCC特異性表達(dá)CK20、NSE、Syn,特異性不表達(dá)LCA、S100蛋白、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF?1)、黑色素瘤(HMB?45)[8,10],據(jù)此與惡性淋巴瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌皮膚轉(zhuǎn)移、原發(fā)性小細(xì)胞鱗癌和外分泌腺癌、小細(xì)胞黑素瘤以及周圍性神經(jīng)上皮癌等腫瘤相鑒別。本文171例中160份免疫組化分析,特異性高表達(dá)NSE、Syn、CK20,陽性率大于90%,LCA抗原陰性。Heath等[11]提出MCC臨床診斷“AEIOU”五元音法,即無癥狀/無痛(asymptomatic/lack of tenderness,A),生長迅速(expanding rapidly,E),免疫抑制(immune suppression,I),年齡大于50歲(older than age 50,O),皮膚白皙、暴露受紫外線部位(UV?exposed site on a person with fair skin,U),調(diào)查研究195例MCC患者,89%患者具有3個(gè)及以上AEIOU特征。提示,如果發(fā)現(xiàn)迅速增大的無痛性皮膚結(jié)節(jié),參照“AEIOU”五元音法,結(jié)合病理組織學(xué)、電鏡觀察及免疫組化等綜合分析,基本能正確診斷皮膚MCC。

皮膚MCC臨床分期是選擇治療方案的重要依據(jù),較常應(yīng)用MSKCC分期系統(tǒng)。本組資料顯示,MCC臨床分期以Ⅰ期、Ⅱ期最常見(近80%)。目前首選局部腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)切除原發(fā)病灶,切除范圍應(yīng)距腫瘤邊緣2~5 cm[8],多采用Mohs手術(shù)方法。MCC早期轉(zhuǎn)移率高,前哨淋巴結(jié)增大必須活檢,保證原發(fā)灶切除邊界陰性,若發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移必須行淋巴結(jié)清掃[12],選擇性淋巴結(jié)清掃可有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[13]。原發(fā)灶切除后放療可提高腫瘤控制率[14?15]。藥物治療方面尚無標(biāo)準(zhǔn)化療方案,由于MCC與小細(xì)胞肺癌的形態(tài)相似性,多采用小細(xì)胞肺癌化療方案。有報(bào)道[15?16],手術(shù)治療同步行放療、化療,患者3年總生存率可達(dá)76%。MCC與Merkel多瘤細(xì)胞病毒關(guān)系密切[17],使用干擾素抗病毒治療聯(lián)合免疫治療方案的應(yīng)用成為可能[18]。近期美國批準(zhǔn)分子靶向治療藥物Bavencio用于轉(zhuǎn)移性MCC[19],適用于12歲及以上兒童和成人患者,包括此前未曾接受過任何化療者。

本文74例隨訪患者單純手術(shù)擴(kuò)大切除,1年生存率不到40%,5年生存率均為0;手術(shù)后放療、手術(shù)后化療、或者聯(lián)合放化療,1年生存率有所提高(>60%),但是5年生存率仍然很低(< 12%)。臨床發(fā)現(xiàn)[20?21],大齡男性、原發(fā)灶位于頭頸部、腫瘤直徑>2 cm、浸潤超過真皮層、免疫抑制狀態(tài)以及進(jìn)展期病變、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、或者無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤組織大于10個(gè)核分裂象/Hp、細(xì)胞小、血管淋巴管浸潤以及CD44陽性MCC患者,往往預(yù)后較差。

本研究僅反映國內(nèi)皮膚MCC診治現(xiàn)狀,由于報(bào)道病例較少,對該病的認(rèn)識尚有待于更多病例研究。

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