秦蓓 劉全忠

300052天津醫(yī)科大學總醫(yī)院皮膚性病科

沙眼衣原體（chlamydia trachomatis，Ct）是一種專性細胞內寄生的病原體，生活周期復雜，復制相對緩慢，要求抗生素具有良好的細胞及組織滲透性才可以將其殺滅。根據2015年美國疾病預防控制中心（CDC）性病治療指南[1]，對于青少年和成人Ct感染推薦方案為阿奇霉素1g，單次頓服；或多西環(huán)素100 mg，2次/d，共7d。近來生殖道衣原體感染經抗生素治療后重復感染的情況較前常見，重復感染包括再感染、治療失敗和檢測誤差3種情況。再感染的概率為18%～34%[2?3]，部分可能為阿奇霉素治療失敗[4?5]。鑒于此，臨床上對阿奇霉素療效的質疑越來越多，我們對生殖道Ct感染患者經阿奇霉素和多西環(huán)素治療后達到微生物學治愈的情況進行Meta分析，期望能為臨床合理用藥提供參考。

一、資料與方法

1.文獻檢索：檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBASE、CBMdisc、CNKI、萬方數據庫。檢索詞為chlamydia，chlamydia trachomatis，azithromycin，doxycycline，沙眼衣原體，阿奇霉素，多西環(huán)素。檢索時間為1980年1月1日至2017年10月31日。

2.文獻納入標準：國內外公開發(fā)表的阿奇霉素（1g，單次頓服）與多西環(huán)素（100 mg每天2次，共7d）治療生殖道Ct感染的臨床隨機對照試驗（RCT），限中文和英文文獻。病例均符合生殖道Ct感染的診斷標準，年齡≥15歲，性別不限，無阿奇霉素或多西環(huán)素治療的禁忌證。干預措施：治療組口服阿奇霉素，對照組口服多西環(huán)素。微生物學治愈定義為治療后3個月內最后1次隨訪時衣原體檢測陰性。

3.文獻排除標準：不全和重復發(fā)表；只有摘要而無全文，未提供充分原始數據且索取無果；綜述或討論類文獻；試驗設計不合理，如非隨機對照試驗，藥物療程、劑量不符等；治療目的非生殖道Ct（如男性前列腺炎、女性盆腔炎）感染；非知情同意的患者。

4.文獻質量評價：依據Cochrane評價手冊5.1.0提供的質量評價標準進行評價：①隨機分配方法；②研究對象、質量方案實施者、研究結果測量者是否采用盲法；③隱蔽分組；④結果數據的完整性；⑤是否選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚。針對每一項研究結果，作出偏倚分級，即A級：以上6條評價標準均滿足，存在偏倚的可能性最?。籅級：其中任一條或多條質量評價標準僅部分滿足（不清楚），存在中度偏倚的可能性；C級：其中任一條或多條質量評價標準完全不滿足，存在高度偏倚的可能性。質量評價由兩位研究者獨立進行并交叉核對，如遇分歧，討論解決。

5.數據提取和統(tǒng)計學處理：由兩位研究者分別閱讀獲得文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準，而后交叉核對納入試驗的結果。對有分歧而難以確定者通過討論決定是否納入，缺乏的資料與臨床實驗負責人聯系予以補充。

采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。采用危險差（RD）及相對危險度（RR）作為效應尺度。各納入研究結果間的異質性用I2檢驗。若研究結果間異質性不明顯（P≥0.10，I2＜50%），采用固定效應模型進行分析，反之采用隨機效應模型。使用漏斗圖分析有無發(fā)表偏倚，采用Egger回歸法進行假設檢驗。采用廣義倒方差模型對各個研究報告的結果進行合并，分別計算阿奇霉素與多西環(huán)素治療生殖道Ct感染的合并微生物學有效率及95%可信區(qū)間（CI）。若大部分研究中的有效率較大（0.8＜P＜1.0）、較?。?＜P＜0.2）或存在P=1或0的情況時，則使用Freeman?Tukey雙反正弦變換法進行數據轉換；如果有效率在0.2～0.8之間，使用雙反正弦轉換與采用其他方法進行的分析結果沒有明顯差異。

二、結果

1.文獻檢索結果：共檢索到相關文獻3 243篇，刪除重復文獻2 985篇，閱讀題目和摘要初篩459篇，排除347篇（包括個案報道、綜述、動物實驗等），閱讀全文復篩112篇，排除非RCT、其他干預方式等文獻88篇，最終納人24篇文獻[6?29]進行Meta分析。

2.納入研究的基本特征：在納入的24個RCT中，共有1 302例接受阿奇霉素和1 067例接受多西環(huán)素治療。10個RCT[6，8，10，13?15，17，21，27?28]只有男性患者，8 個 RCT[11，16，19?20，22?24，26]只有女性患者，6 個 RCT[7，9，12，18，25，29]兩性均有。隨訪時間1 ～ 8周；13 個 RCT[6，9，11?12，14?17，20，25，27?29]隨訪時間 ≥ 4 周。4 個 RCT 中使用酶聯免疫方法（EIA）或者直接熒光抗體法（DFA），7個[11，20，24?25，27?29]使用基因檢測方法（NAAT、PCR、TMA、LCR），余下的13個RCT（54%）采用培養(yǎng)法作為治療后是否微生物學轉陰的檢測方法。

3.文獻質量評估結果：A級研究2個，B級研究5個，C級研究17個。

4.Meta分析結果：

（1）微生物學有效率差異：結果顯示，口服阿奇霉素與多西環(huán)素治療生殖道衣原體感染的微生物學有效率差異有統(tǒng)計學意義。異質性分析顯示，各RCT間異質性?。↖2=2.3%），故選用固定效應模型分析。結果顯示，兩組間有效率差異危險差RD（RDRisk difference）（合并）=2.8%（95%CI0.9% ～4.6%），相對危險度RR（RRRelative risk）（合并）=1.03（95%CI1.01～1.05），隨機效應模型估計阿奇霉素合并有效率為95.1%（95%CI93.0%～97.1%）（圖1A），多西環(huán)素合并有效率為97.4%（95%CI96.0%～98.8%）（圖1B）?？诜辔鳝h(huán)素組治療生殖道衣原體感染的微生物學有效率優(yōu)于阿奇霉素組（圖2）。

（2）偏倚分析：為確保結果的可靠性，進行文獻的發(fā)表偏倚分析。以效應量為橫坐標，以其標準誤為縱坐標，對入選的24篇文獻的有效率繪制漏斗圖，結果發(fā)現，4項研究在中心線兩側不對稱分布（圖3），缺少報道多西環(huán)素療效優(yōu)于阿奇霉素的小樣本試驗。同時該4項研究中1項大樣本試驗支持多西環(huán)素，另外3項小樣本試驗支持阿奇霉素。但采用Egger回歸法分析未發(fā)現發(fā)表偏倚（t=0.05，95%CI-0.60～0.70，P=0.874），表明發(fā)表性偏倚不明顯，對合并效應量的影響可以忽略。

三、討論

生殖道Ct重復感染并不一定意味著治療失敗，治療后重復感染的原因有3種：一是再感染；二是治療后在清除期內使用核酸擴增檢測方法檢測到失活的衣原體遺傳物質；三是治療失敗[30]。有證據顯示，單劑量阿奇霉素治療后失敗是治療后重復感染的一部分原因[4]。本次系統(tǒng)評價共納入24個隨機對照研究，總體Meta分析結果顯示，阿奇霉素治療生殖道Ct感染后的微生物學有效率低于多西環(huán)素，猜測其原因如下，①阿奇霉素和多西環(huán)素藥代動力學差異可引起兩種藥物療效差異：多西環(huán)素為高度脂溶性，可使其在組織及感染部位快速分布，而阿奇霉素則是以感染過程中機體免疫反應產生的巨噬細胞作為載體到達感染部位[31]；動物研究顯示，如果機體免疫力下降，那么同時運載阿奇霉素到達感染部位的巨噬細胞數目也會相應減少[32]，而直腸部位對Ct的免疫反應削弱可以很好解釋阿奇霉素和多西環(huán)素在治療直腸衣原體感染中表現出的更加顯著的療效差異[33]；②研究顯示，阿奇霉素在低pH組織或者細胞中的緩慢釋放是其長半衰期的主要原因，也是引起阿奇霉素游離濃度處于亞抑制濃度的主要原因，所以能否在感染部位達到有效的抑菌濃度是抗生素治療的關鍵，目前尚無研究檢測感染部位阿奇霉素濃度，也許阿奇霉素相比多西環(huán)素在生殖道濃度低是造成其療效較差的原因，這些也許可以解釋近期臨床實驗出現的大環(huán)內酯類耐藥問題[34]；③微生物載量對抗生素療效的影響：體

外實驗證實，高微生物載量時會出現變異抵抗，而低微生物載量時卻沒有變異抵抗的證據，所以當微生物載量升高時有可能引起療效下降[30]。一項關于微生物載量與男性重復肛門直腸衣原體感染的實驗發(fā)現，微生物載量每增加1倍，那么阿奇霉素治療后3個月內肛門直腸衣原體重復感染的風險增加70%，因此提出高微生物載量引起治療失敗的假說。同時研究還發(fā)現，伴有癥狀的直腸生殖道衣原體感染多伴有更高的微生物載量，所以可能預示著伴有癥狀的感染更易出現治療失敗[35]。雖然Meta分析結果提示，多西環(huán)素治療生殖道衣原體感染有效率優(yōu)于阿奇霉素2.8%，但兩種藥物治療有效率均大于95%，所以它們作為美國CDC性病治療指南的一線治療藥物的地位是合理且牢固的。

圖1 阿奇霉素與多西環(huán)素治療生殖道沙眼衣原體感染的微生物學有效率 1A：阿奇霉素；1B：多西環(huán)素

圖2 阿奇霉素與多西環(huán)素治療生殖道沙眼衣原體感染的療效差異 2A：以危險差RD作為合并統(tǒng)計量；2B：以相對危險度RR作為合并統(tǒng)計量

圖3 根據入選的24篇文獻的有效率繪制漏斗圖

本次Meta分析的不足和局限：①直接研究比較口服阿奇霉素和多西環(huán)素治療生殖道衣原體感染有效率的臨床試驗較少，大部分文獻的樣本量不大，可能會影響分析結果的可靠性；②納入文獻中隨訪時間不盡相同，而數據使用的是末次隨訪時的有效率，因此無法評估隨訪時間對療效的影響。

綜上所述，阿奇霉素治療生殖道衣原體感染有效率低于多西環(huán)素，但是否多西環(huán)素能超越阿奇霉素成為治療生殖道Ct感染的首選仍需要更多的實驗來證實。由于部分報道證實阿奇霉素療效差于多西環(huán)素的文獻因不符合入選標準而未納入分析，所以鑒于阿奇霉素可能治療失敗的擔心，需要設計更完善、雙盲、多中心RCT來證實本系統(tǒng)評價的結果。