孫銘徽，陳香儒，劉翔宇，賈玉璽，姜日花

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院皮膚科，吉林 長春 130033；2.北京大學(xué)第二附屬醫(yī)院整形外科，北京 100191)

白癜風是一種臨床上最常見的色素脫失性皮膚病，病因和發(fā)病機制復(fù)雜，其治療相對困難，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和心理健康。傳統(tǒng)的治療方法有口服及外用糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)治療、光療及表皮移植等，但上述方法治療效率低，治療周期長，患者依從性較差，因此探索白癜風新型治療手段尤為緊迫。CO2點陣激光是治療白癜風的新焦點[1]，而他克莫司軟膏是一種外用的免疫調(diào)節(jié)劑，可以恢復(fù)黑素細胞活性，并促進黑素細胞向白斑處遷移[2]。國內(nèi)外報道二者對治療白癜風均有明顯的療效[3-5]。復(fù)方甘草酸苷可以增加酪氨酸酶基因表達及酪氨酸酶相關(guān)蛋白水平，從而達到治療白癜風的目的[6]。但目前CO2點陣激光聯(lián)合他克莫司軟膏輔以復(fù)方甘草酸苷治療白癜風尚未見相關(guān)報道。本研究分析近幾年吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院門診采用CO2點陣激光聯(lián)合他克莫司軟膏治療以及單獨應(yīng)用他克莫司軟膏治療局限型白癜風患者的有效性及安全性，并進行比較，旨在為白癜風的治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2013年1月—2017年1月吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院門診采用CO2點陣激光聯(lián)合他克莫司軟膏治療以及單獨應(yīng)用他克莫司軟膏治療局限型白癜風患者的臨床資料，納入標準：①年齡14～60歲；②單發(fā)或群集性白斑，大小不一，局限于某一部位，符合白癜風的診斷標準[7]；③每例患者白癜風皮片數(shù)不超過3片；④皮損面積為2.8～48.0 cm2；⑤無嚴重系統(tǒng)性疾病及并發(fā)其他皮膚病者；⑥近2個月內(nèi)未口服過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及進行局部治療的患者；⑦非妊娠期或哺乳期婦女。排除標準：①有嚴重系統(tǒng)性疾病、精神疾病、皮膚腫瘤及光敏性皮膚病患者；②對他克莫司軟膏不能耐受者；③不能按時復(fù)診或失訪者。因嚴重不良反應(yīng)終止治療者，不計入療效，但納入安全性評價。本研究共納入98例患者，依患者治療意愿分為他克莫司軟膏組(對照組，47例)和CO2點陣激光聯(lián)合他克莫司軟膏組(觀察組，51例)。其中男性53例，女性45例；年齡14～60歲，平均年齡(35.52±11.29)歲；病程(8～62)周，平均病程(32.54±20.71)周；共176片皮損，其中面頸部87片，軀干56片，四肢33片；白癜風疾病活動度評分(VIDA) 1～3分，其中1分26例，2分41例，3分31例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者治療前均已簽署知情同意書。

1.2 藥物和主要儀器 0.1%他克莫司軟膏(商品名：普特彼，安斯泰來制藥有限公司，國藥準字：J20100016，批號：035735)。KL 型CO2點陣激光治療機(S/N:CP7-1009031，吉林省科英激光技術(shù)有限責任公司)。

1.3 治療方法 觀察組患者采用CO2點陣激光聯(lián)合他克莫司治療。根據(jù)患者皮損部位選擇適宜參數(shù)，常用參數(shù)：脈寬10～20 ms，能量密度為50～60 J·cm-2, 在表面麻醉下，掃描整個皮損，一般以皮損掃描后出現(xiàn)微孔為宜。他克莫司軟膏濃度為0.1%。對照組患者皮損處每天早晚外用他克莫司軟膏；觀察組患者皮損處每天早晚外用他克莫司軟膏的同時行CO2點陣激光治療，每4周1次，治療12周。2組患者均按病情聯(lián)用復(fù)方甘草酸苷片(每次3片，每日3次口服，共12周)，治療24周后評價療效。

1.4 療效評價標準 記錄所有患者的治療方案、治療后反應(yīng)和皮損開始出現(xiàn)復(fù)色時的治療時間。治療前及治療期間每2周對患者進行復(fù)色評價并留取影像資料。隨訪3個月。療效評價標準[7]：無效,皮損無復(fù)色或范圍擴大；好轉(zhuǎn),皮損部分消退或縮小，復(fù)色面積<50%；顯效,皮損復(fù)色≥50%；痊愈,皮損完全恢復(fù)正常膚色。有效率=(顯效例數(shù)+痊愈例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng)觀察 治療過程中記錄皮損治療區(qū)域是否出現(xiàn)皮膚瘙癢、灼熱、紅斑和水皰等不良反應(yīng)。

1.6 隨訪情況 患者治療后均于皮膚科門診復(fù)診，隨訪時間為停藥后4、8和12周，無失訪患者，隨訪內(nèi)容包括觀察并詳細記錄皮損變化，全身及局部藥物不良反應(yīng)，包括主、客觀癥狀，肝、腎功能，皮損有無復(fù)發(fā)情況等。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床療效 經(jīng)過12周的治療，觀察組患者治療總有效率達80.39%，對照組患者為59.57%，2組患者治療總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.72,P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效

*P<0.05 compared with control group.

2.2 2組患者復(fù)色時間 皮損復(fù)色時間以色素島的出現(xiàn)或者色素脫失區(qū)的縮小作為標準。2組患者各解剖部位開始出現(xiàn)復(fù)色以面頸部最早，軀干次之，四肢最晚，觀察組患者復(fù)色時間[(9.07±1.81)周]少于對照組[(15.82±2.93)周](t=13.82，P=0.001)。

2.3 2組患者不同部位療效 觀察組患者面頸部皮損治療有效率為82.6%(38/46)，軀干部為26.7%(8/30)，面頸部療效優(yōu)于軀干部(χ2=23.78，P<0.05)；對照組面頸部皮損治療有效率為60.9%(25/41)，軀干部為15.4%(4/26)(χ2=12.79，P<0.05)。觀察組患者面頸部皮損治療有效率優(yōu)于對照組(χ2=5.75，P<0.05)。

2.4 2組患者不良反應(yīng)及隨訪情況 觀察組有3例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中瘙癢1例，短暫的紅斑伴輕度燒灼感2例；對照組有2例患者在外用他克莫司軟膏后出現(xiàn)輕度燒灼感，繼續(xù)用藥1周后癥狀消失。所有不良反應(yīng)均不影響患者進一步治療和觀察，且繼續(xù)治療未再發(fā)生類似癥狀。治療完成第4、8和12周隨訪，患者肝、腎功能均無異常，第4和8周皮損無復(fù)發(fā)情況，12周時觀察組1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為1.96%(1/51)。他克莫司組于治療后6個月內(nèi)有3例患者在原皮損周圍出現(xiàn)不同程度的色素減退斑，復(fù)發(fā)率為6.38%(3/47)，觀察組患者復(fù)發(fā)率較對照組明顯降低(P>0.05)。

3 討 論

白癜風病因相對復(fù)雜, 其發(fā)病機制至今尚未明確。很多研究[8-11]結(jié)果顯示：白癜風主要與免疫系統(tǒng)功能障礙后黑素細胞脫失有關(guān),并與氧化應(yīng)激、自身免疫狀態(tài)、遺傳因素、黑素細胞自毀和酪氨酸缺乏等有關(guān)。白癜風雖然診斷較為簡單, 但治療難度大, 容易反復(fù)發(fā)作[12-14]。白癜風的治療方法很多，近年來除了藥物治療外，不同波長的光療聯(lián)合藥物治療成為治療白癜風的焦點，有研究[1]報道：點陣激光在治療白癜風方面具有療效好、安全性高和操作簡便等優(yōu)點。本研究采用點陣激光治療白癜風是運用其局灶性的光熱作用原理[15]，其特定的激光會產(chǎn)生大量微治療區(qū)，可以激活白癜風皮損中毛囊外根鞘中靜止的黑色細胞或黑色前體細胞，促進其增殖、分化成熟為正常的黑素細胞并向白斑處移行，能夠促使皮損處病理性T淋巴細胞的凋亡與清除, 使局部皮損得以復(fù)色[8]，微治療區(qū)周圍存在正常皮膚，利于創(chuàng)面愈合[16]，角質(zhì)形成細胞從基底層移行至表皮角質(zhì)層的更替時間為28 d，與患者點陣激光治療周期一致，便于觀察療效及表皮的恢復(fù)，治療周期長不易導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，從而達到治療作用。

他克莫司軟膏是一種外用免疫調(diào)節(jié)劑，可通過抑制鈣調(diào)磷酸酶活性進而抑制T細胞活化和多種細胞因子的產(chǎn)生，從而阻斷導(dǎo)致黑素細胞破壞的級聯(lián)反應(yīng)，恢復(fù)部分黑素細胞活性，同時還可通過刺激酪氨酸酶的活性和表達促進黑素再生及黑素細胞向白斑區(qū)遷移[2,17]。他克莫司治療白癜風臨床療效較肯定，與傳統(tǒng)外用激素比較，他克莫司軟膏較少出現(xiàn)藥物依賴及抵抗[18]，克服了糖皮質(zhì)激素治療出現(xiàn)的毛細血管擴張、皮膚萎縮和皮膚功能紊亂等不良反應(yīng)。復(fù)方甘草酸苷具有抗炎、抗過敏、抗癌及抗細胞毒作用，可以抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)T細胞的活化，增加酪氨酸酶基因表達及酪氨酸酶相關(guān)蛋白含量，促進黑色素的合成，具有皮質(zhì)類固醇作用，但卻幾乎沒有皮質(zhì)類固醇的不良反應(yīng)，如毛發(fā)多、性格改變、免疫抑制和骨質(zhì)疏松癥等。因此，復(fù)方甘草酸苷對白癜風的治療是有效且安全的[2,6]。

本研究中觀察組患者治療總有效率和復(fù)色時間與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明CO2點陣激光聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風較他克莫司軟膏單獨使用療效顯著。Abdelghani等[19]報道：點陣激光聯(lián)合窄譜紫外光與單獨使用窄譜紫外光治療行自身對照發(fā)現(xiàn)色素恢復(fù)程度明顯高于單一治療。觀察組患者面頸部皮損治療總有效率均高于對照組，分析其原因可能與各部位存在的毛囊數(shù)量多少及對點陣激光的敏感程度不同有關(guān)，這與分別發(fā)生于身體不同部位的白癜風開始出現(xiàn)復(fù)色以面頸部最早、軀干次之、四肢最晚的文獻報道[20-21]一致。

綜上所述，CO2點陣激光聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風可增強白癜風的療效，縮短療程，降低成本，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)用安全。臨床上采用CO2點陣激光聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風的療效明顯優(yōu)于單純他克莫司軟膏，明顯提高臨床上白癜風的治愈率，值得推廣應(yīng)用。