馮 慧 ， 胡 杰 ， 付 豹 ， 敖萬(wàn)萍 ， 傅小云

作者單位： 1. 遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，貴州遵義563003；2. 仁懷市人民醫(yī)院腫瘤科。

毛霉病是一種罕見(jiàn)的機(jī)會(huì)獲得性感染，病情發(fā)展迅速，病死率高。2017年11月，遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治1例重癥急性胰腺炎并糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)鼻腦型毛霉感染患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者男，38歲。急性上腹痛十余天伴呼吸困難1 d，于2017年11月17日由外院轉(zhuǎn)診至我科。十余天前患者于餐后出現(xiàn)上腹部持續(xù)劇烈疼痛，伴惡心、嘔吐，于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院診斷“急性胰腺炎（高脂血癥型）”，予禁食、插胃管、抗感染（亞胺培南）等治療，不適癥狀改善，但1 d前出現(xiàn)呼吸困難，胸部CT提示肺部感染加重，為求進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)至我院。入科查體：神志清楚，生命體征平穩(wěn)，鼻導(dǎo)管吸氧（5 L/min），血氧飽和度95%～97%，左眼瞼水腫，睜眼困難，左側(cè)瞳孔正圓，直徑約5 mm，對(duì)光反射遲鈍，視物模糊，右眼檢查無(wú)異常，左側(cè)鼻腔黏膜有局部破損及血痂黏附（家屬告知插胃管時(shí)有損傷）。雙肺可聞及濕啰音，腹部膨隆，見(jiàn)腹壁靜脈顯露，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，余查體無(wú)特殊。2017年11月7日外院檢查提示三酰甘油37.60 mmol/L、總膽固醇17.9 mmol/L；血淀粉酶1 154 U/L、血脂肪酶1 783.3 U/L；葡萄糖3+、酮體2+，糖化血紅蛋白10.6%。

入科輔助檢查：尿酮體3+，尿糖+，血?dú)夥治鎏崾緋H 7.30，血常規(guī)白細(xì)胞17.30×109/ L，中性粒細(xì)胞比例0.87，C反應(yīng)蛋白（CRP）186.20 mg/ L，白細(xì)胞介素-6 136.40 pg/mL，降鈣素原（PCT）0.40 ng/mL；入院后24 h末梢血糖波動(dòng)為16.0～21.6 mmol/L；上腹部增強(qiáng)CT示急性胰腺炎，腹腔積液。入院診斷：①重癥急性胰腺炎；②肺部感染；③糖尿病酮癥酸中毒。入科治療：① 美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素控制感染；② 清胰二號(hào)灌腸及胃管注入通里、攻下；③ 芒硝及消炎散腹部外敷；④ 生長(zhǎng)抑素抑制消化腺分泌；⑤ 制酸護(hù)胃，止咳化痰，靜脈營(yíng)養(yǎng)支持；⑥ 胰島素靜脈應(yīng)用控制血糖。經(jīng)積極治療后患者胰腺炎癥狀及肺部感染癥狀較前緩解。

入科后發(fā)現(xiàn)左側(cè)鼻翼壞死、出現(xiàn)焦痂并迅速蔓延至鼻中隔，考慮患者糖尿病酮癥酸中毒，左眼眶腫脹并瞳孔擴(kuò)大、光反射消失（疑動(dòng)眼神經(jīng)受損），高度懷疑毛霉感染，予患者鼻腔分泌物送檢驗(yàn)科涂片與培養(yǎng)（結(jié)果提示陰性），鑒于患者基礎(chǔ)疾病及上述臨床表現(xiàn)仍然考慮毛霉感染可能性大，于11月18日行卡泊芬凈聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體及早行經(jīng)驗(yàn)性抗毛霉治療。兩性霉素B脂質(zhì)體（鋒克松，上海新亞藥業(yè)有限公司）10 mg 為起始劑量，每日增加5 mg。行頭顱CT（11月19日）結(jié)果示左側(cè)視神經(jīng)炎性病變，左眼瞼稍腫脹，左側(cè)額面部軟組織腫脹，雙側(cè)上頜竇、篩竇、蝶竇、右側(cè)額竇炎（圖1、圖2）。雖予以積極抗真菌治療，但感染壞死仍持續(xù)加重。11月20日患者鼻中隔穿孔累及右側(cè)鼻腔，并累及硬腭，出現(xiàn)硬腭穿孔。盡管患者重癥急性胰腺炎癥狀得到有限控制，鑒于患者鼻腔、硬腭、鼻竇及眼眶感染仍在進(jìn)行性加重。經(jīng)會(huì)診，12月4日（入科后17 d）在全麻下行“鼻內(nèi)鏡下鼻腔探查術(shù)+鼻腔清創(chuàng)術(shù)”，內(nèi)鏡下見(jiàn)雙側(cè)鼻腔大量褐色壞死樣組織堵塞，鼻腔大部分軟組織遭破壞，鼻底及下鼻道骨質(zhì)完全裸露，鼻腔頂部受累。術(shù)中取壞死組織送檢，組織病理報(bào)告為病灶壞死組織中存在粗大菌絲，菌絲的分支與主干成直角，符合毛霉感染（見(jiàn)圖3）。

術(shù)后次日患者體溫升高達(dá)39.2 ℃，意識(shí)模糊，予腰椎穿刺腦脊液檢查，腦脊液壓力為290 mmH2O（1 mmH2O=0.009 8 kPa），腦積液潘氏試驗(yàn)弱陽(yáng)性，總細(xì)胞計(jì)數(shù)7×106/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)3×106/L；腦積液氯131.4 mmol/L、葡萄糖6.01 mmol/L、蛋白定量1 289 mg/L?？紤]已出現(xiàn)毛霉顱內(nèi)感染，抗毛霉續(xù)以卡泊芬凈50 mg，兩性霉素B脂質(zhì)體已達(dá)400 mg/ d，積極脫水降低顱內(nèi)壓。雖經(jīng)積極治療，患者病情未有緩解，術(shù)后出現(xiàn)感染性休克，血壓需要大劑量升壓藥物維持。與家屬溝通后，家屬于2017年12月11日將患者轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院維持治療，經(jīng)隨訪4周后患者死亡。

圖1 鼻竇CT： 鼻竇感染Figure 1 Computerized tomography of the paranasal indicating sinus infection

圖2 眼眶CT： 左視神經(jīng)炎癥眼眶內(nèi)感染Figure 2 Computerized tomography of the obital suggesting inflammation of left optic nerve and intraorbital infection

圖3 鼻腔壞死組織組織病理（銀染×200）Figure 3 Histopathological examination of the biopsied tissue. Grocott's modified methenamine silver stain， original magnification × 200

2 討論

鼻腦型毛霉病是一種由毛霉科家族導(dǎo)致的急性的致命感染[1]。臨床上毛霉病的發(fā)病率較低，常繼發(fā)于免疫功能低下患者，如糖尿病、白血病、腫瘤、使用免疫抑制劑及器官移植等患者中，也可出現(xiàn)在腎衰竭、嚴(yán)重?zé)齻盃I(yíng)養(yǎng)不良人群中[2]。毛霉病的臨床常見(jiàn)類(lèi)型有鼻腦型、肺型、胃腸型、皮膚型及散發(fā)型[1]。鼻腦型是最常見(jiàn)的一種形式，也是病死率較高的類(lèi)型，病死率常超過(guò)90%[3]。本例患者因患糖尿病，長(zhǎng)期血糖控制欠佳且存在高三酰甘油血癥，從而導(dǎo)致重癥急性胰腺炎，在發(fā)病過(guò)程中繼發(fā)糖尿病酮癥酸中毒，留置胃管導(dǎo)致鼻黏膜損傷，酮癥酸中毒產(chǎn)生的大量酮體在機(jī)體免疫功能?chē)?yán)重抑制的情況下，導(dǎo)致了毛霉迅速的侵襲性感染。患者入科時(shí)僅見(jiàn)左側(cè)鼻腔局部破損、血痂黏附，左側(cè)眼球運(yùn)動(dòng)障礙、瞳孔擴(kuò)大、對(duì)光反射遲鈍，不到24 h，很快發(fā)展至上腭、鼻翼、鼻中隔及右側(cè)鼻腔大片壞死、炭黑色焦痂形成，眼部損害迅速加重致視力喪失，雖經(jīng)積極的抗真菌及清創(chuàng)治療，病情仍進(jìn)展迅速而難以逆轉(zhuǎn)。

毛霉感染的特點(diǎn)是菌體的廣泛迅速血管侵襲性，尤其是動(dòng)脈，從而發(fā)生動(dòng)脈炎、形成菌絲血管栓塞及動(dòng)脈血栓，使該動(dòng)脈分布區(qū)域組織壞死[4]。因?yàn)檠芩ㄈ把ㄐ纬?，使藥物不易到達(dá)病灶組織，這往往是抗真菌藥物療效不佳的原因。組織病理學(xué)通常是診斷毛霉感染最主要的手段[5]，本例患者的組織病理學(xué)可見(jiàn)病灶壞死組織中存在粗大菌絲，菌絲呈直管狀，局部可膨大、塌陷或扭曲，菌絲的分支與主干成直角，血管旁也可見(jiàn)菌體、菌絲及血管栓塞，可確診毛霉感染[6]。

毛霉的治療需把握以下原則：① 早期診斷 ；② 逆轉(zhuǎn)潛在易感危險(xiǎn)因素； ③ 適當(dāng)外科清創(chuàng)術(shù)；④ 加強(qiáng)抗真菌治療[5]。本例患者治療失敗的原因可能為早期診斷不夠及時(shí)，使得毛霉感染迅速蔓延到鼻竇和眶內(nèi)，并導(dǎo)致顱內(nèi)感染；廣泛的感染灶使得清創(chuàng)手術(shù)很難徹底并更容易導(dǎo)致感染擴(kuò)散。本例患者雖經(jīng)鼻內(nèi)鏡清創(chuàng)，但術(shù)中發(fā)現(xiàn)單純眶內(nèi)和鼻竇的清創(chuàng)風(fēng)險(xiǎn)太大，很容易導(dǎo)致腦脊液漏和顱內(nèi)感染，最終采取了相對(duì)安全的外科干預(yù)策略。這表明，毛霉感染一旦累及鼻竇眶內(nèi)，后期的處理非常棘手，早期診斷、早期治療對(duì)提高救治成功率非常重要。

積極的抗真菌治療策略應(yīng)在高度懷疑毛霉感染患者的經(jīng)驗(yàn)性治療中加以應(yīng)用。體外實(shí)驗(yàn)表明棘白菌素類(lèi)和伏立康唑?qū)γ箾](méi)有抗菌活性；多烯類(lèi)和泊沙康唑具有抗毛霉作用[7]。目前，兩性霉素B是治療毛霉感染的一線用藥，由于兩性霉素脂質(zhì)體的滲透性更好，是治療毛霉感染的首選。相關(guān)指南指出，毛霉感染的規(guī)范化治療應(yīng)首選兩性霉素B脂質(zhì)體5～10 mg·kg-1·d-1靜脈滴注；次選兩性霉素B去氧膽酸鹽 1 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，或泊沙康唑（緩釋片300 mg 2次/d口服，2個(gè)劑量后改為300 mg/d；或混懸液200 mg，4次/d口服，病情穩(wěn)定后改為400 mg，4次/d口服），或硫酸艾沙康唑 372 mg/8 h，口服/靜脈滴注，6個(gè)劑量后改為372 mg/d，口服/靜脈滴注[8]。也有研究表明，卡泊芬凈盡管在體外試驗(yàn)沒(méi)有抗毛霉效應(yīng)，但在體內(nèi)與兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)用可以發(fā)揮協(xié)同作用[9]。本例患者在用藥初期，兩性霉素B脂質(zhì)體用藥劑量偏小。毛霉病治療總的療程取決于療效，持續(xù)治療直至感染的臨床癥狀和體征消失、放射影像學(xué)異常消失或穩(wěn)定、基礎(chǔ)免疫抑制狀態(tài)好轉(zhuǎn)。

本例患者以重癥急性胰腺炎為首發(fā)病，后繼發(fā)糖尿病酮癥酸中毒及毛霉感染，臨床相對(duì)罕見(jiàn)。轉(zhuǎn)入我科時(shí)已出現(xiàn)左側(cè)眼眶內(nèi)感染，雙側(cè)上頜竇、篩竇、蝶竇、右側(cè)額竇感染，難以手術(shù)徹底清創(chuàng)，最終導(dǎo)致感染進(jìn)行性加重死亡。因此，臨床上應(yīng)熟悉毛霉的感染特征及流行病學(xué)特點(diǎn)，對(duì)毛霉感染的易感人群，應(yīng)仔細(xì)查體，詳細(xì)問(wèn)診，了解有無(wú)鼻腔內(nèi)及鼻竇感染，及早發(fā)現(xiàn)，盡早清創(chuàng)，盡早積極聯(lián)合抗真菌治療，積極糾正易感因素，以改善預(yù)后。