楊 俊，印 于，施 斐，倪才方，李 智，俞靖凡

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科，江蘇 蘇州 215006)

對(duì)比劑急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)，即對(duì)比劑腎病(contrast-induced nephropathy,CIN)，指在影像學(xué)檢查和介入治療過(guò)程中使用對(duì)比劑后出現(xiàn)的無(wú)其他原因解釋的急性腎損害[1]，歐洲泌尿放射協(xié)會(huì)(European Society of Urogenital Radiology,ESUR)定義為使用對(duì)比劑后3天內(nèi)血清肌酐值較使用對(duì)比劑前增加25%，或絕對(duì)值增加44 μmol/L[2]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像診斷學(xué)技術(shù)及介入治療的發(fā)展，對(duì)比劑的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，CIN發(fā)生率也隨之增加，現(xiàn)已上升到醫(yī)源性腎損害的第3位，僅次于腎毒性藥物和腎灌注不足引起的AKI[3]。然而，近年來(lái)，多項(xiàng)研究[4-6]表明使用對(duì)比劑并不會(huì)增加AKI發(fā)生率，即使對(duì)于腎功能不全的人群，靜脈注射對(duì)比劑也并非發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究采用Meta分析方法評(píng)價(jià)靜脈注射對(duì)比劑后AKI的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以“對(duì)比劑/造影劑”和“急性腎損傷/腎功能不全/腎病”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)；以“contrast medium”和“acute kidney injury/nephropathy”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Web of Science和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)；檢索文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為1980年1月—2017年9月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究方法為觀察性研究；②研究對(duì)象為接受CT檢查的患者，將接受靜脈注射對(duì)比劑者歸入對(duì)比劑組，未使用對(duì)比劑者歸入對(duì)照組；③觀察指標(biāo)為檢查前和檢查后3天內(nèi)血清肌酐值，以ESUR對(duì)CIN的定義為標(biāo)準(zhǔn)，比較對(duì)比劑組和對(duì)照組AKI的發(fā)生率。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①未經(jīng)靜脈注射對(duì)比劑；②重復(fù)發(fā)表的數(shù)據(jù)或論文及會(huì)議摘要；③檢查前后血清肌酐值等數(shù)據(jù)采集不完整；④缺少對(duì)照組；⑤CIN診斷不符合ESUR標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取分析及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究人員對(duì)納入研究進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，包括第一作者、發(fā)表年、樣本量、對(duì)比劑類型及AKI發(fā)生率等。按照紐卡斯?fàn)栦滋A規(guī)模(Newcastle Ottawa Scale， NOS)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括研究對(duì)象選擇(4分)、可比性(2分)和結(jié)局(3分)，滿分為9分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。首先采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2≤50%，以固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；若I2>50%，提示研究同質(zhì)性較差，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行亞組分析。最終統(tǒng)計(jì)指標(biāo)計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)及其95%CI表示。通過(guò)逐一排除納入研究及排除小樣本量研究進(jìn)行敏感度分析，以漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和基本情況 通過(guò)關(guān)鍵詞檢索出文獻(xiàn)12 529篇，通過(guò)剔除重復(fù)文獻(xiàn)及閱讀摘要，初步篩選出中文文獻(xiàn)4篇，英文文獻(xiàn)73篇；按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)最終入選文獻(xiàn)14篇[7-20]，均為英文文獻(xiàn)，共54 769例患者。按NOS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，14篇文獻(xiàn)中，5篇8分，9篇7分。研究納入流程見圖1，納入文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評(píng)分見表1。

表1 納入文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評(píng)分

注：—：文獻(xiàn)未提及

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖

2.2 AKI發(fā)生率比較 異質(zhì)性檢驗(yàn)提示I2=78%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示對(duì)比劑組AKI發(fā)生率為6.37%(1 772/27 806)，對(duì)照組AKI發(fā)生率6.42%(1 732/26 963)，2組AKI發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[P=0.66，RR=0.95，95%CI(0.77，1.18)]，見圖2。

2.3 亞組分析

2.3.1 腎功能不全患者AKI發(fā)生率 7篇[10-11,13,16-18,20]文獻(xiàn)比較了腎功能不全患者的AKI發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示I2=52%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示對(duì)比劑組和對(duì)照組的AKI發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[P=0.67，RR=1.04，95%CI(0.86,1.26)]。另外7篇[8,10-11,13,17-18,20]文獻(xiàn)比較了腎功能正?；颊叩腁KI發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示I2=83%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示對(duì)比劑組和對(duì)照組的AKI發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[P=0.99，RR=1.00，95%CI(0.72,1.40)]?？傮w效應(yīng)顯示腎功能不全患者與腎功能正常患者AKI發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.84)。見圖3。

2.3.2 不同類型對(duì)比劑AKI的發(fā)生率 11篇[7-9,11,13-19]文獻(xiàn)比較了低滲對(duì)比劑組和對(duì)照組的AKI發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示I2=84%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示2組的AKI發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[P=0.61，RR=1.09，95%CI(0.79,1.51)]。3篇[10-11,17]文獻(xiàn)比較了等滲對(duì)比劑組和對(duì)照組的AKI發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示I2=64%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示2組的AKI發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[P=0.88，RR=1.03，95%CI(0.70,1.52)]。僅1篇[7]文獻(xiàn)比較高滲對(duì)比劑組和對(duì)照組的AKI發(fā)生率，2組AKI發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[P=0.92，RR=1.04，95%CI(0.50,2.17)]。總體效應(yīng)顯示不同類型對(duì)比劑組AKI發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.97)。見圖4。

2.4 敏感度分析及發(fā)表偏倚 逐一排除納入文獻(xiàn)，結(jié)果顯示P均>0.05，RR值變化范圍為0.88～1.02；排除小樣本量(樣本量<1 000)文獻(xiàn)[7-10,12-13,15,19]，結(jié)果顯示對(duì)比劑組和對(duì)照組的AKI發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[P=0.88，RR=1.02，95%CI(0.83，1.24)]。敏感度分析發(fā)現(xiàn)排除任何一項(xiàng)研究或排除小樣本量研究均不會(huì)使總體效應(yīng)產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)14項(xiàng)研究基本對(duì)稱，入選研究無(wú)顯著發(fā)表偏倚，見圖5。

圖2 對(duì)比劑組與對(duì)照組AKI發(fā)生率的森林圖

圖3 腎功能不全亞組AKI發(fā)生率的森林圖

圖4 不同類型對(duì)比劑組AKI發(fā)生率的森林圖

圖5 納入文獻(xiàn)AKI發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

隨著影像學(xué)診斷與介入治療技術(shù)的迅速發(fā)展，對(duì)比劑的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，對(duì)比劑腎損傷倍受關(guān)注。發(fā)生CIN不僅延長(zhǎng)患者住院時(shí)間、增加醫(yī)療費(fèi)用，而且顯著增加患者死亡率，住院期間發(fā)生CIN而需要透析患者的死亡率超過(guò)30%[21]。目前對(duì)于CIN發(fā)生率的研究結(jié)果差異很大。Kooiman等[22]通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)靜脈注射對(duì)比劑后AKI的發(fā)生率為0～25%，但其所調(diào)研的文獻(xiàn)中大部分缺少對(duì)照組，而且不同研究間對(duì)于CIN的定義也不同，因此不能為CIN的發(fā)生率提供可靠依據(jù)。本研究納入的14篇文獻(xiàn)均比較了對(duì)比劑組和對(duì)照組的AKI發(fā)生率，其中對(duì)比劑組AKI發(fā)生率為1.95%～18.67%，對(duì)照組AKI發(fā)生率1.33%～15.38%，薈萃分析結(jié)果顯示對(duì)比劑組AKI發(fā)生率為6.37%，對(duì)照組AKI發(fā)生率為6.42%，2組AKI發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，接受靜脈注射對(duì)比劑患者與未使用對(duì)比劑患者的AKI發(fā)生率相似。

ESUR認(rèn)為CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素主要包括慢性腎臟病、心功能不全、糖尿病、脫水、高齡(>70歲)、腎毒性藥物、血流動(dòng)力學(xué)改變、易患急性腎功能疾病、多發(fā)性骨髓瘤合并腎損害、高滲對(duì)比劑、對(duì)比劑劑量過(guò)高及短期內(nèi)重復(fù)使用等[2]。本組納入的研究未能全面對(duì)以上危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，僅針對(duì)腎功能不全和對(duì)比劑類型兩個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示腎功能不全患者靜脈使用對(duì)比劑與不使用對(duì)比劑的AKI發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明對(duì)比劑并不增加腎功能不全患者AKI發(fā)生率；腎功能亞組分析總體效應(yīng)顯示腎功能不全患者與腎功能正?；颊逜KI發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。張保翠等[23]的研究亦顯示，CIN發(fā)病率在慢性腎病人群中并無(wú)明顯增高，但使用低滲對(duì)比劑可能是CIN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究亞組分析顯示使用低滲對(duì)比劑和等滲對(duì)比劑均不增加AKI的發(fā)生率，納入研究中僅有一項(xiàng)使用高滲對(duì)比劑，故無(wú)法對(duì)該組行數(shù)據(jù)合并。

本研究的局限性：①未明確導(dǎo)致腎功能損傷的潛在因素，如使用腎毒性藥物、脫水、腎動(dòng)脈血流低灌注等；②均為觀察性研究，納入人群可能存在偏倚，目前臨床對(duì)有明顯腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)患者一般不進(jìn)行增強(qiáng)CT檢查，可能在一定程度上掩蓋了對(duì)比劑組AKI的發(fā)生率；③異質(zhì)性較高，即使根據(jù)腎功能、對(duì)比劑類型進(jìn)行亞組分析，仍存在較大異質(zhì)性，其來(lái)源可能是納入人群人種不同、檢查前后水化或應(yīng)用其他預(yù)防措施、對(duì)比劑劑量不同等。

本研究表明，與未使用對(duì)比劑的患者相比，靜脈注射對(duì)比劑患者的AKI發(fā)生率并未增加。靜脈使用對(duì)比劑對(duì)大部分人群是安全的，臨床可適當(dāng)放寬增強(qiáng)CT的適用范圍。