呂晉 王黛瑩 崔慶德

【摘 要】 目的：建立藥品伊曲康唑膠囊近紅外定性模型，以打擊假冒偽劣產(chǎn)品。方法：在OPUS的Setup Identity Test Method 模塊中，取7745～4425cm-1譜段范圍的漫反射光譜，采用一階段數(shù)+矢量歸一法（平滑點(diǎn)17）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行前處理后，建立定性模型。結(jié)果：正、偽品的近紅外光譜圖譜存在較大差別，所有正品均能被正確識(shí)別。結(jié)論：此方法建立的品牌模型，能快速鑒別該品牌藥品的真?zhèn)危⒖蓱?yīng)用于日常監(jiān)督中的藥品初篩，以提高藥品抽樣命中率。

【關(guān)鍵詞】 伊曲康唑膠囊；近紅外光譜；定性模型

【中圖分類(lèi)號(hào)】R284.2 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2018）06-0022-04

Abstract：Objective Establishment of a itraconazole Capsules near infrared qualitative model of brand drug Itraconazole Capsules produced. Method In module of Setup Identity Test Method in OPUS， the diffuse reflectance spectrum of 7745～4425cm-1 spectral range is taken， and the qualitative model is established after preprocessing the data by phase number + vector normalization （smoothing point 17）.Results There are great differences in the near infrared spectra of the positive and false products. All the positive products can be identified correctly. Conclusion The brand model established by this method can identify the authenticity of the brand quickly， and it can be applied to the initial screening of drugs in daily supervision， so as to improve the hit rate of drug sampling.

Keywords：Itraconazole Capsules； Near Infrared Spectroscopy； Qualitative Model

近紅外光譜（Near Infrared Spectroscopy， NIR）介于可見(jiàn)光譜與中紅外光譜區(qū)間的電磁波，波數(shù)范圍約為12000～4000 cm-1。主要是由O-H、N-H、C-H、S-H等含氫基團(tuán)振動(dòng)光譜的倍頻及合頻吸收產(chǎn)生，譜帶寬，重疊較嚴(yán)重，而且吸收信號(hào)弱，信息解析復(fù)雜。由于該技術(shù)方便快捷，樣品無(wú)需進(jìn)行預(yù)處理，適用于在線分析及現(xiàn)場(chǎng)篩查等，在制藥過(guò)程控制、藥物分析、中藥分析及打擊假劣藥品中得到了廣泛的應(yīng)用。

伊曲康唑膠囊，商品名稱為斯皮仁諾，是系統(tǒng)性抗真菌藥，對(duì)常見(jiàn)的真菌， 如念珠菌和曲霉菌口服有效，也是目前國(guó)內(nèi)外臨床用于治療系統(tǒng)性真菌感染最重要的三唑類(lèi)衍生物的抗真菌藥物，臨床用于皮膚科、婦科、眼科和系統(tǒng)性真菌感染，是治療“真菌感染”的良藥。由于該品種在全國(guó)的生產(chǎn)廠家較少，利潤(rùn)空間較大，市場(chǎng)銷(xiāo)售價(jià)格較高。一些不法分子把目光盯在高附加值高科技含量的斯皮仁諾上，外包裝仿冒十分逼真，通過(guò)肉眼很難鑒別。近年以來(lái)，在市場(chǎng)上發(fā)現(xiàn)了多批次的假冒產(chǎn)品，筆者根據(jù)近年市場(chǎng)制假販假的特點(diǎn)，收集了該品種的近紅外光譜圖，根據(jù)正、偽品近紅外譜圖的不同對(duì)斯皮仁諾進(jìn)行初步篩選，然后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)，以提高陽(yáng)性率的檢出。

1 儀器與材料

1.1 儀器 Matrix-F傅里葉變換車(chē)載近紅外光譜儀（含手持光纖探頭，布魯克公司的OPUS5.0光譜處理軟件，德國(guó)布魯克公司）；LC-20A型高效液相色譜儀（島津）；電子天平（梅特勒AE100）。

1.2 材料 伊曲康唑?qū)φ掌罚ㄒ?guī)格：100 mg，含量為99.2%，批號(hào)：100631-201402，中國(guó)食品藥品檢定研究院），乙腈為色譜純，其余所需試劑和試藥均為分析純。正品伊曲康唑膠囊（批號(hào)：170613161、170614162、170207070，西安楊森制藥有限公司）；偽品伊曲康唑膠囊（批號(hào)：160419389、170113171、160408510）由市食品藥品監(jiān)督管理局稽查支隊(duì)提供，經(jīng)協(xié)查函確認(rèn)為假藥。

2 方法與結(jié)果

2.1 結(jié)果驗(yàn)證 本品參照《中國(guó)藥典》（2015年版二部）測(cè)定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠（BDS 3μm或效能相當(dāng)?shù)纳V柱）為填充劑；以乙腈-0.02 mol/L硫酸氫四丁基銨溶液（40∶60）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為225 nm，理論板數(shù)按伊曲康唑峰計(jì)算不低于3000，伊曲康唑峰與相鄰雜質(zhì)峰之間的分離度應(yīng)符合要求記錄色譜圖（如圖1所示）。

結(jié)果顯示，正品伊曲康唑膠囊（批號(hào)：170613161、170614162、170207070），含量分別為101.5%、102.0%、102.3%，偽品伊曲康唑膠囊（批號(hào)：160419389、170113171、160408510），含量均為0.0%，證明偽品中不含有效成分伊曲康唑，均判定為假藥。

2.2 近紅外光譜采集 測(cè)試條件：分辨率為8cm-1；樣品累積掃描次數(shù)為32 Scans；背景累積掃描次數(shù)為32 Scans；光譜范圍為12000～4000cm-1。每批次的6粒樣品測(cè)定6張光譜。測(cè)試方法為將光釬探頭頂住泡罩，隔鋁塑直接測(cè)定。環(huán)境條件為溫度20℃，濕度65%。

2.3 光譜圖預(yù)處理方法的優(yōu)化及不同差異 利用OPUS軟件所提供的光譜圖預(yù)處理方法，以閾值（D）、標(biāo)準(zhǔn)偏差（Sdev）和平均光譜距離（MD）為指標(biāo)，探索伊曲康唑膠囊模型參數(shù)經(jīng)不同預(yù)處理方法所產(chǎn)生的影響后，將原始光譜和不同預(yù)處理的光譜圖進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，該品牌藥品采用一階導(dǎo)數(shù)+矢量歸一化法（平滑點(diǎn)17）的預(yù)處理方法較為合理。閾值（D）、標(biāo)準(zhǔn)偏差（Sdev）和平均光譜距離（MD）均較小，正品、偽品的區(qū)分度較高，對(duì)樣品的預(yù)測(cè)結(jié)果較其他預(yù)處理方法所得結(jié)果較為準(zhǔn)確。

2.4 定性模型的建立和驗(yàn)證 根據(jù)正品、偽品譜圖的區(qū)別，通過(guò)不斷優(yōu)化譜段、分層處理、平滑點(diǎn)和因子選擇，采用Selectivity Report方式驗(yàn)證，選擇性S值是用來(lái)考慮模型好壞的一個(gè)重要指標(biāo)，要求最終模型的S均大于1。此模型驗(yàn)證結(jié)果為S大于1，閾值大于匹配度，均能將所有品種全部區(qū)分，建立品牌伊曲康唑膠囊近紅外光譜定性模型。本研究方法建立的模型參數(shù)為一階導(dǎo)數(shù)+矢量歸一化的預(yù)處理方法，平滑點(diǎn)數(shù)為17，特征譜段為7745～4425cm-1，光譜距離計(jì)算采用標(biāo)準(zhǔn)化法。

3 討論

3.1 建模條件的評(píng)價(jià) 通過(guò)OPUS5.0光譜數(shù)據(jù)分析軟件，樣品在特征譜段為7745～4425cm-1范圍內(nèi)，利用一階導(dǎo)數(shù)+矢量歸一化的預(yù)處理方法（平滑點(diǎn)數(shù)為17）進(jìn)行處理后，逐一比較分析正品和偽品參比光譜的匹配值，待測(cè)樣品光譜與參比光譜不匹配。

3.2 原輔料的改變對(duì)譜圖的影響 藥品的近紅外圖譜是原料和輔料的疊加圖譜，不管是原料改變還是輔料改變，近紅外圖譜都將發(fā)生改變，由于工藝改變或原輔料變化、物料配比造成的樣本差異，可反映在近紅外圖譜上。不同廠家生產(chǎn)的樣品，因其生產(chǎn)工藝、原輔料等方面的不同，均會(huì)造成近紅外光譜存在著較大的差異；而同一廠家生產(chǎn)的樣品，在其生產(chǎn)工藝較穩(wěn)定的前提下，則近紅外光譜具有明顯的同一性。

3.3 模型的評(píng)價(jià) 由于“一廠一品一規(guī)”的定性模型具有高專屬性和高靈敏度，同一品規(guī)的藥品，所建立的模型對(duì)所建模型的企業(yè)品種具有專屬性，若企業(yè)改變了生產(chǎn)工藝或原輔料，所建模型均會(huì)提示“不通過(guò)”，在打擊地下窩點(diǎn)的制假販假中起著關(guān)鍵作用，故筆者選取品牌廠家生產(chǎn)的品牌品種建立定性模型，能夠在很短時(shí)間內(nèi)發(fā)現(xiàn)其仿冒藥品或藥品質(zhì)量方面的顯著性差異，而對(duì)于如伊曲康唑顆粒、伊曲康唑分散片等相關(guān)的三氮唑類(lèi)藥品沒(méi)有專屬性與適用性。

3.4 模型的有效性 根據(jù)正、偽品近紅外光譜存在的較大差異，利用近紅外光譜系統(tǒng)及OPUS數(shù)據(jù)分析軟件對(duì)伊曲康唑膠囊進(jìn)行篩查，再對(duì)篩查為不合格的樣品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證，證明利用近紅外光譜系統(tǒng)快速鑒別伊曲康唑膠囊真?zhèn)蔚姆椒ㄇ袑?shí)可行。

綜上，通過(guò)對(duì)特定廠家的品牌藥品的正品掃描，確定其近紅外圖譜，通過(guò)比較同源藥品近紅外光譜特征譜段存在的差異，可以現(xiàn)場(chǎng)篩查發(fā)現(xiàn)可疑藥品，拓展了近紅外光譜藥品快速鑒別技術(shù)的應(yīng)用范圍，在基層藥品打假中發(fā)揮了重要作用。該定性模型鑒別方法直觀、操作簡(jiǎn)單、快速有效、實(shí)用，可彌補(bǔ)近紅外模型的不足，為近紅外快速鑒別技術(shù)的推廣應(yīng)用提供新思路，將藥品的行政監(jiān)督和技術(shù)監(jiān)督有機(jī)融為一體，為執(zhí)法人員提供合理有效的技術(shù)支持，節(jié)約檢驗(yàn)成本，更好地保障人民群眾的用藥安全。

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