苗 青，于 崢，王瑞海，許 京，劉麗梅

(中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

心血管疾病是世界上發(fā)病率和病死率較高的主要疾病之一，已成為重大的公共衛(wèi)生問題。據(jù)《中國心血管病報告2017》[1]報道，我國心血管發(fā)病形勢嚴峻，患病率及死亡率仍處于持續(xù)上升階段，推算心血管病患者約2.9億。目前，中藥方劑在心血管疾病臨床治療中得到了廣泛應(yīng)用，它由多種中藥配伍而成，具有多途徑、多靶點調(diào)節(jié)疾病的特點，通常從抗氧化、改善微循環(huán)、擴張冠脈、增加血流量等方面同時發(fā)揮作用[2]。配伍是中醫(yī)辨證用藥的特色和優(yōu)勢所在，通過配伍可達到減毒增效的目的。中藥配伍以滿足臨床治療需要為終極目標，具有一定的秩序性和/或互補性[3]，研究其在臨床應(yīng)用中的內(nèi)在規(guī)律具有極為重要的意義。

為此，本研究基于文獻報道治療心血管疾病的中藥、中成藥和方劑，使用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，挖掘用于臨床治療心血管疾病方劑中關(guān)聯(lián)度較高的中藥配伍，揭示其隱藏著的中藥配伍及與病、證之間的關(guān)系，探索治療心血管疾病的中藥配伍規(guī)律，為治療心血管疾病臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料

本試驗使用的數(shù)據(jù)源為中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所構(gòu)建的《治療心血管疾病的方劑-中藥-組分信息檢索統(tǒng)計系統(tǒng)》(軟件著作權(quán)登記號2014SR015624)。該系統(tǒng)收集了自1995至2014年中國中醫(yī)藥期刊文獻數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學文獻服務(wù)系統(tǒng)中明確提出在治療心血管疾病中具有療效的中藥、中成藥和方劑的相關(guān)文獻，檢索相關(guān)方劑、中成藥、中藥的化學、活性、安全、臨床信息，確定的關(guān)鍵詞有“復(fù)方丹參方”“參麥注射液”“參附注射液”“丹紅注射液”“芪參益氣方”“苦蝶子注射液”等中成藥以及“心血管疾病”“化學信息”“活性信息”“安全信息”“臨床信息”等。

該數(shù)據(jù)庫涉及的中藥超過352種，由164個字段組成。搜索內(nèi)容包括化學實驗研究、藥理實驗研究、臨床對照試驗、隨機對照試驗、多中心研究、藥物不良反應(yīng)報道等類型，但不包括Meta分析、綜述文獻、文摘等類型。數(shù)據(jù)庫共收集到13238篇文獻，所有文獻均與心血管疾病治療有關(guān)。為尋找中藥配伍規(guī)律，從文獻中提取關(guān)于藥物配伍、藥物不良反應(yīng)、藥理作用、藥物主要有效組分等多方面的信息，如研究題目、病例數(shù)、治療結(jié)果、中醫(yī)證候、癥狀、治療策略和用藥等，為進一步的數(shù)據(jù)分析打下良好的基礎(chǔ)。

2 方法

本次分析僅納入有明確方劑組成的數(shù)據(jù)，如文獻中只出現(xiàn)用某種中成藥或方劑則不納入。利用“標準數(shù)據(jù)管理”模塊進行數(shù)據(jù)規(guī)范化處理，參考《中華人民共和國藥典》2015版、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》等對系統(tǒng)中出現(xiàn)的中藥名稱、疾病名稱、證候名稱、癥狀等信息進行正異名規(guī)范和中英文對照。本研究主要使用Excel數(shù)據(jù)挖掘插件，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法進行數(shù)據(jù)挖掘。在Excel中建立數(shù)據(jù)表，每行的各字段依次代表編號、方劑名稱、中藥名稱、疾病名稱等。利用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，其參數(shù)設(shè)置為每個規(guī)則中最低支持為2項，規(guī)則的最小規(guī)則概率為10%。對數(shù)據(jù)表進行分析得到相關(guān)結(jié)果，挖掘結(jié)果以復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖的形式展現(xiàn)。

3 結(jié)果

3.1 治療心血管疾病常用中藥頻次統(tǒng)計

表1顯示，參考《中華人民共和國藥典》2015版，對數(shù)據(jù)中涉及的單味中藥進行出現(xiàn)頻次統(tǒng)計，高于150的有50味，并按照從高到低的順序?qū)⒅兴幟Q和出現(xiàn)頻次進行統(tǒng)計。由表中可以看出，活血化瘀與補氣中藥的使用頻次明顯高于其他功效的中藥，說明目前治療心血管疾病的常用治法有益氣活血；排在前5位的分別為丹參、紅參、人參、麥冬、三七，這些中藥均在臨床治療心血管疾病中具有較強的功效，并得到藥理研究的印證。

3.2 中藥-中藥關(guān)系挖掘結(jié)果

圖1表2顯示，通過對上述得到的治療心血管疾病常用中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，可篩選出治療心血管疾病的常用藥對和藥組，并探討中藥-中藥之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。經(jīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析后形成的中藥-中藥關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖可以看出，紅花、丹參、川芎、當歸、赤芍等與其他多種中藥有著較強的關(guān)聯(lián)性，這些中藥之間的關(guān)聯(lián)性組成了中藥-中藥關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖。在此網(wǎng)絡(luò)圖的基礎(chǔ)上，計算每個組合的重要性和置信度，重要性的數(shù)值越大，表示每個組合的關(guān)聯(lián)強度越高。選取的置信度大于43%、重要性大于1.07，同時出現(xiàn)次數(shù)較多的藥對和藥組。表2顯示，治療心血管疾病的常用藥對有丹參-檀香、附子-紅參、炙甘草-栝樓等，常用藥組有水蛭-赤芍-全蝎、川芎-紅花-桃仁、當歸-紅花-牛膝等。

表1 治療心血管疾病常用中藥頻次統(tǒng)計表

3.3 中藥配伍-病-證關(guān)系挖掘結(jié)果

“病證結(jié)合、方證相應(yīng)”是目前中醫(yī)臨床治療的主要模式之一，探討中藥配伍與病證間的關(guān)系，為臨床根據(jù)病證準確用藥提供參考。圖2顯示，經(jīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析后形成的中藥配伍-病-證復(fù)雜關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖。同時為保證數(shù)據(jù)的可靠性，選取置信度大于47%、重要性大于0.80同時出現(xiàn)次數(shù)較多的關(guān)系。表3顯示，排在前三位的為黃芪-三七用于治療冠心病氣虛血瘀證，麥冬-五味子用于治療冠心病心腎陰虛證，丹參-三七用于治療穩(wěn)定性心絞痛心血瘀阻證。

4 討論

采用數(shù)據(jù)挖掘的方法，掌握中藥治療心血管疾病的配伍規(guī)律，可較全面地獲得對中醫(yī)基礎(chǔ)理論和臨床實踐規(guī)律的統(tǒng)一認識，從而提高中藥治療心血管疾病的臨床效果。本文通過對近20年期刊文獻數(shù)據(jù)的采集及結(jié)構(gòu)化加工，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法，對治療心血管疾病的中藥、中成藥和方劑的研究結(jié)果進行挖掘分析，篩選出治療心血管疾病的常用中藥、藥對和藥組，揭示治療心血管疾病方劑中隱藏著的中藥-中藥關(guān)聯(lián)關(guān)系，可以得出以下結(jié)果。

圖1 中藥-中藥關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖

表2 治療心血管疾病常用的藥對和藥組

表3 中藥配伍-病-證多者關(guān)系比較

圖2 中藥配伍-病-證多者關(guān)系復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

第一，挖掘結(jié)果是對現(xiàn)有中藥配伍合理性的驗證。經(jīng)過數(shù)據(jù)分析，篩選出的多數(shù)藥對和藥組源于經(jīng)典古方，具有明確治療心血管疾病的功效。丹參-檀香反映了丹參飲的藥物配伍，具有活血祛瘀、行氣止痛的功效，對心律失常、冠心病、心力衰竭、慢性肺源性心臟病等已取得確切療效[4]，被廣泛用于心血管疾病的臨床治療。紅參-附子配伍源于古方參附湯，在現(xiàn)代由二者提取制成參附注射液，臨床用于保護心肌缺血再灌注損傷，增強心臟收縮功能，抗心力衰竭和心律失常等[5-6]。川芎-當歸藥對是臨床常見的配伍形式，川芎性溫味辛，活血行氣，祛風止痛，具有抗心肌缺血、抗心肌炎、抗動脈粥樣硬化等作用[7]；當歸補血活血，調(diào)經(jīng)止痛，潤腸通便，具有造血、抗血小板聚集、抗心律失常等作用[8]；由二者配伍的芎歸湯，具有理氣活血、化瘀止痛的功效[9]。川芎-紅花-桃仁、當歸-紅花-牛膝、赤芍-紅花-桃仁等是血府逐瘀湯處方中的不同藥組的體現(xiàn)，主要用于冠心病各種心絞痛和心肌梗死的治療[10]。

第二，挖掘結(jié)果可為后續(xù)研究提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。在挖掘結(jié)果中，有些藥對和藥組雖沒有來自經(jīng)典古方的依據(jù)，但符合中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論或得到藥理實驗證實，可用于心血管疾病的治療，如黃連-白芍、丹參-麥冬-五味子等。現(xiàn)代臨床藥理研究已證實，黃連及其提取物治療心血管疾病效果顯著，具有抗炎、降血脂、降血壓、抗心律失常、抗血小板凝聚等作用[11]；白芍是中醫(yī)藥學中常用的補血類藥物[12]，白芍及其有效成分白芍總苷可多途徑抑制自身免疫反應(yīng)；近年實驗研究表明，白芍總苷在心血管疾病模型動物的治療中發(fā)揮了重要的作用，對高血脂、高血壓、血栓、心肌缺血等均有治療作用[13]。丹參活血化瘀，具有改善微循環(huán)、擴張血管、防治動脈粥樣硬化等作用[14]，是臨床治療心血管疾病的常用藥物；麥冬清熱養(yǎng)陰、五味子固澀心氣，二者均歸心經(jīng)，養(yǎng)心陰滋而不燥，臨床上常選用這類歸屬心經(jīng)的藥物糾正心臟的功能紊亂；丹參-麥冬-五味子三者配伍，適應(yīng)于治療氣陰兩虛兼血瘀證的患者。

第三，根據(jù)挖掘結(jié)果中的重要性排序，可對治療心血管疾病相似中藥配伍的優(yōu)先選擇進行預(yù)測。如“川芎-紅花-桃仁”的重要性大于“川芎-紅花-牛膝”和“川芎-紅花-當歸”，“當歸-紅花-牛膝”的重要性大于“當歸-紅花-桃仁”和“當歸-紅花-赤芍”等，這表明“川芎-紅花-桃仁”“當歸-紅花-牛膝”三者較其他相似的配伍更常用于治療心血管疾病，由此可輔助核心方的篩選，縮小篩選范圍，為中藥處方優(yōu)化提供參考基礎(chǔ)。

通過對中藥配伍-病-證關(guān)聯(lián)關(guān)系分析，可以發(fā)現(xiàn)一是同一疾病不同證選擇的中藥配伍不同。如針對冠心病的不同證可選擇不同的中藥配伍，治療氣虛血瘀證可選用“黃芪-三七”，治療心腎陰虛證可選用“麥冬-五味子”，治療氣陰兩虛證可選用“人參-麥冬”，對于穩(wěn)定性心絞痛的心血瘀阻證可選用“丹參-三七”，對于陰寒凝滯證可選用“附子-紅花”，這體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的特點，同時也為臨床合理用藥提供了參考。二是同一證的疾病可選擇不同的中藥配伍治療。如“丹參-三七”和“丹參-降香”均可治療穩(wěn)定性心絞痛心血瘀阻證，并根據(jù)挖掘結(jié)果中二者的重要性，可優(yōu)先選擇“丹參-三七”“丹參-川芎”“丹參-三七”“川芎-當歸”，可治療由氣滯血瘀證導(dǎo)致的不同心血管疾病，體現(xiàn)了中醫(yī)病證結(jié)合的臨床診療模式。同時對比發(fā)現(xiàn)，在冠心病氣虛血瘀證、氣陰兩虛證、陽氣虛衰證等有氣虛證的治療中，常用人參、黃芪等補氣藥，符合臨床用藥規(guī)律。

本文通過探索治療心血管疾病的中藥配伍規(guī)律，為中藥復(fù)方的研發(fā)或處方優(yōu)化提供參考，從而提高藥物療效，降低不良反應(yīng)風險，為治療心血管疾病的臨床用藥提供指導(dǎo)。由于本次納入的文獻數(shù)量有限，挖掘結(jié)果具有一定的局限性，在臨床治療時仍需結(jié)合中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論因病隨證選方用藥。