路 程，滿姍姍，王立新

(天津市第二人民醫(yī)院，天津市肝病醫(yī)學(xué)研究所，天津 300192)

布魯氏菌病 (簡稱布病)是由布魯桿菌感染引起的嚴(yán)重危害人民健康和畜牧業(yè)發(fā)展的人畜共患傳染病，是 《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病。布魯氏桿菌是一種胞內(nèi)生長的革蘭陰性多形球狀桿菌，該菌經(jīng)皮膚或黏膜進(jìn)入人體后，隨血液循環(huán)易在肝、脾、骨髓、淋巴結(jié)等富含單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的器官中形成新的感染灶[1]，后者中的病原菌可再次進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致癥狀加重。其臨床表現(xiàn)十分復(fù)雜，較常見的為高熱、多汗、關(guān)節(jié)痛，部分患者可累及多個(gè)器官系統(tǒng)功能受損。國外文獻(xiàn)報(bào)道布魯氏菌病患者肝功能損害的發(fā)生率在50%左右[2]；國內(nèi)研究文獻(xiàn)低于這一數(shù)字，慢性布魯氏菌病大約在21．3%[3]，而急性患者少見報(bào)道。由于該疾病造成肝損害可能性較大，并且抗布魯氏菌病治療方案中利福平和四環(huán)素類抗菌藥物存在一定的肝毒性，且療程較長，因此患者在抗感染治療的同時(shí)需聯(lián)合服用保肝藥物，以避免造成肝損傷。本院是傳染病定點(diǎn)防治醫(yī)院，現(xiàn)就門診布魯氏菌病患者使用保肝藥的情況進(jìn)行分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2017 年1—12月本院門診就診的全部第一診斷為布魯氏菌病且聯(lián)合使用保肝藥物的門診處方。

1.2 方法 對處方中所有使用的抗菌藥物及保肝藥物情況進(jìn)行整理，分析其中的保肝藥在布魯氏菌病中的使用頻度。

2 結(jié)果

2.1 抗菌藥物和保肝藥物聯(lián)合使用情況 抗菌藥物包括利福平膠囊、四環(huán)素類(四環(huán)素片或多西環(huán)素片)，合并使用保肝藥包括水飛薊賓膠囊、水飛薊賓葡甲胺片、五酯片、多烯磷脂酰膽堿膠囊、硫普羅寧片。結(jié)果見表1。

表1 布魯氏菌病藥物聯(lián)合使用情況

2.2 保肝藥物使用情況 水飛薊賓膠囊、水飛薊賓葡甲胺片、五酯片(膠囊)、多烯磷脂酰膽堿膠囊、硫普羅寧片使用情況，見表2。

表2 布魯氏菌病保肝藥物使用情況

3 討論

布魯氏菌病是由布魯氏桿菌感染引起的全身性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，呈多器官病變或局限在某一局部。肝臟是人體單核巨噬細(xì)胞最豐富的地方，因此在感染布魯氏菌病時(shí)容易受到侵犯。布魯氏桿菌寄殖于宿主細(xì)胞內(nèi)，因此治療時(shí)宜選用細(xì)胞內(nèi)濃度高的藥物，以提高療效、減少復(fù)發(fā)和防止耐藥。由于單藥治療效果不理想且易于復(fù)發(fā)，因此門診患者通常選擇聯(lián)合治療方案。2017年《布魯氏菌病專家共識》中推薦利福平、多西環(huán)素作為一線用藥治療門診布魯氏菌病[4]。利福平作用機(jī)制是與依賴于DNA的RNA多聚酶的β-亞單位牢固結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA的合成，但對于動物細(xì)胞的RNA聚合酶則無影響，其為脂溶性，故易于進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)殺死細(xì)菌[5]。但利福平具有一定的肝毒性，部分作用于肝細(xì)胞膜和受體蛋白來影響膽紅素?cái)z取，導(dǎo)致間接膽紅素升高，競爭性抑制結(jié)合膽紅素的分泌，表現(xiàn)為血清膽紅素水平及轉(zhuǎn)氨酶升高、肝大，嚴(yán)重時(shí)伴有黃疸。四環(huán)素類藥物包括四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等，多西環(huán)素抗菌作用強(qiáng)，不良反應(yīng)小，且價(jià)格適中，因此作為抗布魯氏菌病的一線推薦藥物。本院患者僅有很少部分使用四環(huán)素作為多西環(huán)素的替代藥物。四環(huán)素類藥經(jīng)細(xì)胞外膜蛋白OmpF及OmpC彌散及通過細(xì)胞膜上能量依賴性轉(zhuǎn)移系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與核糖體30S亞單位A位上特異性結(jié)合，阻止氨基酰-tRNA與核糖體聯(lián)結(jié)，從而抑制肽鏈延長和蛋白質(zhì)合成，殺死細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌[5]。然而，該藥亦能夠在體內(nèi)沉積于肝細(xì)胞的線粒體，干擾肝內(nèi)酶系統(tǒng)的功能和活性，大劑量長期口服給藥時(shí)可引起肝損害[6]。在治療過程中，無并發(fā)癥的非復(fù)雜感染者 6周為1個(gè)療程，通常需要2～3個(gè)療程；有并發(fā)癥感染或復(fù)發(fā)人群療程為6個(gè)月甚至1年，長期使用肝毒性藥物是導(dǎo)致患者肝損傷的另一重要因素。因此，在布魯氏菌病的診療過程中應(yīng)同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用保肝藥，以預(yù)防藥源性肝臟疾病的發(fā)生。

常見的保肝類藥物分為解毒類保肝藥物、促肝細(xì)胞再生藥物、促進(jìn)能量代謝類藥物、利膽類保肝藥物和中草藥及其提取物五類[7]。本院布魯氏菌病的治療方案為利福平聯(lián)合四環(huán)素類藥物(四環(huán)素片或多西環(huán)素片)同時(shí)使用解毒類保肝藥硫普羅寧片、促肝細(xì)胞再生類藥物多烯磷脂酰膽堿膠囊、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜藥物水飛薊素丸及中成藥五酯片(膠囊)。研究表明，硫普羅寧可以使肝功指標(biāo)乳酸脫氫酶(LDH)、總膽紅素(TBIL)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)、堿性磷酸酶(ALP)均顯著下降，說明硫普羅寧治療藥源性肝病效果相當(dāng)且安全可靠,患者耐受好，值得大力推廣應(yīng)用[8]。多烯磷脂酰膽堿能以完整的分子滲入肝細(xì)胞膜內(nèi)，對已破壞的肝細(xì)胞膜進(jìn)行生理性修復(fù)，使細(xì)胞膜的流動性增加，讓受損傷的肝功能和酶活力恢復(fù)到正常狀態(tài)，并且能夠緩解肝臟的能量失調(diào)，從而促進(jìn)肝細(xì)胞的再生。另外，多烯磷脂酰膽堿還可以重組成細(xì)胞骨架，抑制肝細(xì)胞凋亡，抑制肝星狀細(xì)胞活化，減少氧應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化，降低炎癥反應(yīng)等多個(gè)方面保護(hù)肝臟[9]。五酯片(膠囊)是中草藥五味子的提取物，研究表明，五味子提取物能夠降低丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)，明顯改善肝功能，有效治療藥物性肝損傷[10]。水飛薊素包括水飛薊賓膠囊、水飛薊賓葡甲胺片、水飛薊寧等，其作用為調(diào)節(jié)肝臟功能，有明顯的保護(hù)及穩(wěn)定肝細(xì)胞膜作用，可通過抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)肝細(xì)胞生長等多個(gè)作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)[11]。

保肝藥的聯(lián)合使用在患者治療過程中發(fā)揮著積極作用，水飛薊素、五酯片占98%。在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下，中草藥發(fā)揮了其抗病毒、降黃、降酶、抗肝纖維化、改善肝功能、調(diào)節(jié)免疫功能、改善臨床癥狀等作用。本類藥物的應(yīng)用能有效防止布魯氏菌病患者藥源性肝臟疾病的出現(xiàn)，有利于對患者進(jìn)行滿療程治療，直至治愈。