王雪梅，孫壽廣，李志萍，祝再然，宋理毅

(天津市寧河區(qū)醫(yī)院，天津 301500)

隨著我國老齡化進(jìn)程加快，老年2型糖尿病發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢，糖尿病引起的并發(fā)癥嚴(yán)重影響廣大T2DM的生活質(zhì)量[1]。因此有效地降低血糖，減少并發(fā)癥發(fā)生，是目前糖尿病治療的主要目標(biāo)。新型降糖藥利格列汀屬于二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，可通過抑制DPP-4來提高腸促胰島素水平，從而促進(jìn)胰腺β細(xì)胞合成及釋放胰島素，最終達(dá)到控制血糖的目的[2]。利格列汀與DPP-4結(jié)合力遠(yuǎn)高于其他已經(jīng)上市的DPP-4抑制劑，且有解離慢的特點(diǎn)，用藥1次/d即可達(dá)到降糖效果，而且潛在藥物相互作用發(fā)生率低、相對安全,因此2011年5月獲得美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市[3]。但是,該藥在我國上市時(shí)間比較短，相關(guān)的臨床研究不多,尤其是與胰島素聯(lián)合治療新診斷T2DM患者的臨床報(bào)道更為罕見。甘精胰島素是一種人工合成的長效胰島素，降血糖效果較好，且不容易發(fā)生低血糖[4]。本研究觀察利格列汀聯(lián)合甘精胰島素治療新診斷T2DM患者的療效以及低血糖等不良反應(yīng)情況，以期為該藥在臨床上的合理應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年10月—2016年10月本院門診或住院救治的T2DM患者60例。年齡60～70歲，平均(62.8±4.6)歲。將60名患者按照數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組：研究組及對照組各30例。兩組患者在性別、年齡、FBG、2 hBG、HbA1c、BMI等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國糖尿病指南》(2013版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，經(jīng)糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)3個(gè)月后血糖仍不達(dá)標(biāo)，空腹血糖(FBG)8.0～13.0 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)在8%～9%。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病患者、應(yīng)激狀態(tài)、糖尿病酮癥及高滲狀態(tài)、肝腎功能不全及以及嚴(yán)重的心腦血管疾病。

1.3 方法 所有患者用藥期間均由專科護(hù)士進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)、預(yù)防低血糖發(fā)生、低血糖自救等糖尿病相關(guān)知識教育，兩組均給予甘精胰島素于每晚睡前皮下注射，以0.2 U/(kg·d-1)為起始量，每3天監(jiān)測1次FBG，依據(jù)FBG水平調(diào)整劑量,每次調(diào)整 2～4 U，使FBG控制在 3.9～7.0 mmol/L；研究組患者同時(shí)口服利格列汀5 mg/次，1次/d；對照組患者三餐前15 min口服瑞格列奈0.5 mg/次，3次/d。兩組療程均為16 周。

1.4 觀察項(xiàng)目 治療前和治療16周后由專人測量記錄患者的身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI；并定期采指血檢測FBG、2 hBG；治療前及治療16周后清晨空腹采靜脈血，由檢驗(yàn)科檢測HbAlc、空腹C肽、肝腎功能，同時(shí)記錄患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)及低血糖事件。

1.5 判定標(biāo)準(zhǔn) 采用葡萄糖氧化酶法測FPG，用高效液相色譜法測HbA1c，應(yīng)用C肽計(jì)算胰島β細(xì)胞指數(shù)評價(jià)胰島β細(xì)胞功能(HOMA-β)[5]，即： HOMA-β=0.27×空腹C肽/(空腹血糖-3.5)+50。以HbAlc<7%判定為治療達(dá)標(biāo)，以在治療過程中出現(xiàn)頭暈、心慌、手抖、乏力、出汗等低血糖癥狀進(jìn)食后好轉(zhuǎn)或血糖<3.9 mmol/L判定為低血糖事件，如血糖≤2.8 mmol/L并出現(xiàn)意識障礙、需他人協(xié)助判定為嚴(yán)重低血糖事件。

表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后16周，兩組患者的FBG、2 hBG、HbAlc、FCP和HOMA-β均低于同組治療前(P<0.05)，但是治療組與對照組比較無顯著性差異(P>0.05)。胰島素用量研究組低于對照組(P<0.05)。治療前后兩組BMI組內(nèi)、組間比較均無顯著性差異。結(jié)果見表1。

2.2 不良反應(yīng) 治療期間研究組低血糖發(fā)生率均為3.33%(1例)，對照組的低血糖發(fā)生率為13.33%(4例)，組間比較結(jié)果有顯著性差異(P<0.05) 。兩組均無嚴(yán)重的低血糖發(fā)生。研究組胃腸道不良反應(yīng)3例，發(fā)生在用藥1～2周，主要表現(xiàn)為惡心、腹脹，可耐受并隨病程延長逐步緩解，對治療療程無影響，對照組3例發(fā)生胃腸道反應(yīng)，組間比較結(jié)果無顯著性差異(P>0.05)。兩組均無肝腎功能損害發(fā)生，未出現(xiàn)明顯心腦血管并發(fā)癥。見表2。

表1 60例患者治療前后血糖、HbAlc、BMI、 C肽、HOMA-β的比較

注：與同組治療前比較,*P<0.05

表2 60例患者治療后HbA1c

注：與對照組比較,△P<0.05

3 討論

在中國60歲以上老年人T2DM的發(fā)病率很高，接近20%[6]。 老年糖尿病患者容易合并心臟、腎功能減退，降糖藥物選擇可能會(huì)因此受限，此外老年人對低血糖耐受性差，低血糖容易誘發(fā)心、腦血管事件，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡。因此，老T2DM患者應(yīng)選擇安全、療效確切的降糖藥物。

甘精胰島素為長效胰島素類似物，吸收平穩(wěn)而無峰值，方便使用，每日1次皮下注射持續(xù)作用時(shí)間超過24 h，類似于生理狀態(tài)下的基礎(chǔ)胰島素，低血糖發(fā)生率低[7]，因此適合T2DM應(yīng)用。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，腸道L細(xì)胞可分泌胰高糖素樣多肽-1(glucagon sample polypeptide-1，GLP-1)。GLP-1可作用于胰腺α細(xì)胞及β細(xì)胞，抑制胰島β細(xì)胞凋亡、促進(jìn)β細(xì)胞增殖、抑制胰高血糖素分泌，同時(shí)GLP-1可作用于胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，延緩胃排空、抑制食欲從而減輕體質(zhì)量，2型糖尿病患者GLP-1分泌減少、作用減弱，進(jìn)一步加重胰島β細(xì)胞功能的下降[8]。天然GLP-1在血液中可被DPP-4快速降解[9]，利格列汀是DPP-4高選擇抑制劑，可通過抑制DPP-4活性而減少GLP-1降解，增加GLP-1的血漿濃度，發(fā)揮GLP-1的生理作用。在本研究中觀察到，兩組患者治療16周后FBG、2 hBG、HbA1c均較治療前有所下降，兩組HbA1c的達(dá)標(biāo)率相近，說明利格列汀聯(lián)合甘精胰島素的療效與瑞格列奈聯(lián)合甘精胰島素的相當(dāng)。研究組治療后HOMA-β較治療前升高，C肽水平高于對照組，胰島素用量低于對照組，提示利格列汀可改善患者的胰島β細(xì)胞功能，可以減少胰島素用量。胰島素副作用之一是體質(zhì)量增加，本研究中，用藥前后研究組及對照組的BMI均無變化，提示利格列汀短期應(yīng)用可能不增加體質(zhì)量。

利格列汀最主要的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，本研究觀察到研究組有3例發(fā)生胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、腹脹，但程度不重，用藥1周后逐步緩解，對治療無影響。研究組低血糖發(fā)生率為3.33%，明顯低于對照組，與利格列汀葡萄糖依賴性降糖作用有關(guān)，即血糖偏低時(shí)該藥的促胰島素分泌作用減弱，抑制胰高糖素分泌作用減弱有關(guān)[10]。該結(jié)果與國外一項(xiàng)格列汀聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療2型糖尿病的Ⅲ期臨床結(jié)果類似[11]。兩組患者治療后復(fù)查肝腎功能均未見明顯異常。

綜上，利格列汀聯(lián)合甘精胰島素治療新診斷T2DM效果顯著，給藥方便、依從性好，能夠有效降低血糖及HbAlc水平，改善胰島β細(xì)胞功能，而且不增加體質(zhì)量，不良反應(yīng)少，低血糖發(fā)生率低，適合新診斷的T2DM患者，在進(jìn)行大規(guī)模的臨床觀察后值得推廣應(yīng)用。