李力，潘倩雯，劉宏（.中國人民解放軍武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢430070；2.湖北中醫(yī)藥大學藥學院，武漢 430065；3.國家納米藥物工程技術研究中心，武漢 430075）

二十世紀八十年代初，灰色系統(tǒng)理論被華中科技大學鄧聚龍教授于國內(nèi)首次提出，第一篇有關灰色系統(tǒng)的論文隨之發(fā)表[1]。灰色系統(tǒng)理論是解決很多制造領域里多目標之間復雜關系問題的有力工具[2]。二十世紀八十年代末，《灰色系統(tǒng)學報》（Journal of Grey System）作為國際核心期刊在英國創(chuàng)刊。之后，灰色系統(tǒng)理論在國內(nèi)外均引起了極高的關注。發(fā)展至今，其在科學、生產(chǎn)乃至生活等領域均已被廣泛應用。作為灰色系統(tǒng)理論的重要組成部分，灰色關聯(lián)度分析是灰色系統(tǒng)分析、預測、聚類和決策的基礎[3]?；疑P聯(lián)度分析是依據(jù)各因素數(shù)列曲線形狀的相似程度來進行發(fā)展態(tài)勢的分析。關聯(lián)度分析是基于灰色系統(tǒng)的灰色過程，進行因素間相互關聯(lián)度的比較來確定哪些因素是影響大的主導因素，是一種研究動態(tài)過程的分析方法，因而非常適用于動態(tài)歷程分析[4]。在一個系統(tǒng)發(fā)展變化態(tài)勢中，灰色關聯(lián)度分析提供了量化的分析方法，因其分析的標準是指在系統(tǒng)發(fā)展過程中，若兩個因素曲線變化態(tài)勢趨向一致，即同步變化程度較高，則認為兩者關聯(lián)較大；反之則關聯(lián)度較小[5]。近年來，灰色關聯(lián)度分析已在中藥譜效學中被廣泛應用，為推動中藥譜效學發(fā)展作出了貢獻。筆者以“譜效學”“灰色關聯(lián)度分析”“灰色關聯(lián)度算法”“Spectrum pharmacodynamics”“Grey relational analysis”“Grey relational algorithm”等為關鍵詞，對中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、ScienceDirect、SpringerLink、Wiley等數(shù)據(jù)庫收錄的1982年1月－2018年1月之間發(fā)表的文獻進行檢索。結(jié)果，共檢索到相關文獻2 285篇，其中有效文獻35篇。現(xiàn)對灰色關聯(lián)度的算法進展、灰色關聯(lián)度分析法在中藥譜效學中的應用以及中藥譜效學中灰色關聯(lián)度分析法與其他方法的聯(lián)合應用現(xiàn)狀進行綜述，為灰色關聯(lián)度分析法應用于中藥譜效學提供參考。

1 灰色關聯(lián)度的算法進展

灰色關聯(lián)度的算法最早是由華中科技大學鄧聚龍教授提出的“最小差-最大差”法[6]，此算法簡單粗略，關聯(lián)度結(jié)果有時會與實際情況相悖，而且其對原始信息的利用不充分。為了彌補“最小差-最大差”法的不足，曾有許多學者對算法進行改進，相繼提出基于相近性角度的范數(shù)灰關聯(lián)度、熵關聯(lián)度，基于相似性角度的絕對關聯(lián)度、T型關聯(lián)度、斜率關聯(lián)度與廣義灰色絕對關聯(lián)度以及同時考慮相近性與相似性的B型關聯(lián)度和點、斜關聯(lián)度等。上述改進的方法僅在一致性、可比性和對稱性等方面彌補了“最小差-最大差”法的不足，但均未能滿足灰色關聯(lián)度的規(guī)范性和保序性[7]。黃研利等[8]提出一種改進灰色關聯(lián)度的算法，具體算法是：首先，必須根據(jù)灰色系統(tǒng)來確定參考序列和比較序列，其中參考序列是指能夠反映灰色系統(tǒng)行為特征的數(shù)據(jù)序列，而比較序列是由影響灰色系統(tǒng)行為的因素組成的數(shù)據(jù)序列。然后，進行灰色關聯(lián)度的計算。最后，將灰色關聯(lián)度數(shù)值從大到小排列，形成灰色關聯(lián)排序，排序能直接反映參考序列與比較序列各因素的相關程度，排序越靠前說明關系越密切，比較序列對參考序列的“貢獻”越大。黃研利等[8]的改進灰色關聯(lián)度算法對原始數(shù)據(jù)利用率高，使結(jié)果更真實、可靠，省去無綱量化步驟而對保序性無影響，同時也滿足規(guī)范性（若兩序列平行，則灰色關聯(lián)度應為1；若灰色關聯(lián)度為1，則兩序列平行的命題為真命題，當且僅當兩序列平行時，才有關聯(lián)度為1）的要求，彌補了保序性和規(guī)范性不足的缺陷。

2 灰色關聯(lián)度分析法在中藥譜效學中的應用

與化學藥比較，中藥在治療疾病時具有多組分和多目標的特性，其功效并不是某一種成分的單獨作用的結(jié)果，而是取決于多種成分的共同作用。近年來，因中藥成分的復雜多樣性，其質(zhì)量控制已成為了學者們研究的熱點[9]。指紋圖譜是中藥質(zhì)量控制的有效手段之一。如何將中藥的質(zhì)量與其療效量化對應一直是中藥現(xiàn)代化面臨的一個問題，為解決這一問題，有學者提出了譜效學的概念。譜效學將中藥指紋圖譜與藥效學相結(jié)合，研究中藥成分與含量的變化對其藥效的影響，確認影響藥效的主要成分群，從而建立能夠反映中藥內(nèi)在品質(zhì)的質(zhì)量標準，以利于中藥質(zhì)量控制[10]。在譜效關系的分析中，將指紋圖譜數(shù)據(jù)與藥效學數(shù)據(jù)聯(lián)系在一起的方法有很多，如回歸分析、聚類分析、典型相關分析、灰色關聯(lián)度分析和人工神經(jīng)網(wǎng)絡分析等[11]。

與其他分析方法比較，灰色關聯(lián)度分析法對數(shù)據(jù)要求較低，可分析小樣本[12]，已被普遍用于中藥譜效學的分析。其基本方法是將中藥藥效學指標作為參考序列，指紋圖譜共有特征峰作為比較序列，根據(jù)比較序列的各因素與參考序列灰色關聯(lián)度的大小，確定各共有特征峰對藥效“貢獻”的大小。近年來，灰色關聯(lián)度分析法被廣泛應用于各種指紋圖譜的譜效學分析，比如高效液相色譜（HPLC）指紋圖譜、液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）指紋圖譜以及氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）指紋圖譜等[13]。

2.1 灰色關聯(lián)度分析法在HPLC指紋圖譜中的應用

與薄層色譜（TLC）比較，HPLC分離效能高、檢測靈敏度高、分析速度快、選擇性高、應用范圍廣，因此大多數(shù)中藥成分均可在HPLC儀上進行檢測分析[14]。毛艷等[15]通過HPLC建立維藥神香草提取物的指紋圖譜，并采用灰色關聯(lián)度分析法研究圖譜中色譜峰與其體外抗炎作用的關聯(lián)度。結(jié)果顯示，5、6、8（迷迭香酸）、10和13號峰與神香草體外抗炎作用密切相關。鑒于中藥多組分、多靶點的特點，譜效學可有效地揭示中藥作用的物質(zhì)基礎。程麗麗等[16]對紫花地丁不同洗脫部位采用HPLC法分析獲得指紋圖譜，以液體倍比稀釋法考察其抗真菌作用，并用灰色關聯(lián)度分析法研究其譜效關系。結(jié)果表明，與紫花地丁抗真菌作用相關的是極性小的化學成分，其中有3個成分的關聯(lián)度大于0.8。四逆湯由甘草、甘姜以及附子組成，可用于臨床治療心力衰竭和心肌梗死，趙雪麗[17]建立不同批次四逆湯的HPLC指紋圖譜，并通過觀察四逆湯對心肌缺血模型的藥理作用效果來研究其藥效學，最后采用灰色關聯(lián)度分析法進行關聯(lián)度排序。結(jié)果顯示，四逆湯抗心肌缺血作用是其所有化學成分共同作用的結(jié)果，其中12號峰（苯甲酰新烏頭原堿）與抗心肌缺血作用關聯(lián)度最大。

2.2 LC-MS指紋圖譜

由于色譜與質(zhì)譜聯(lián)用技術綜合了色譜的高分離效能和質(zhì)譜的強鑒別能力，其在中藥指紋圖譜研究中也較為常用[18]。將獲得的LC-MS指紋圖譜用于中藥對應療效的研究可使研究的結(jié)果更為精準。Liu H等[19]經(jīng)灰色關聯(lián)度分析發(fā)現(xiàn)，復方血栓通HPLC-MS指紋圖譜中共有特征峰代表成分人參炔三醇、人參皂苷Rd、兒茶以及人參皂苷Rb1等是其核心生物成分，關聯(lián)度均大于0.7。卿勇軍等[20]采用超高效液相色譜-質(zhì)譜法建立11種不同的戊己丸指紋圖譜，通過大鼠胃潰瘍模型分別研究其藥效，并用灰色關聯(lián)度分析法綜合分析。結(jié)果表明，戊己丸治療胃潰瘍作用是有效組分群共同作用的結(jié)果，關聯(lián)度最大的3個成分依次為鹽酸小檗堿、芍藥苷以及吳茱萸內(nèi)酯。林夢雅等[21]通過超高效液相色譜-串聯(lián)四極桿飛行時間質(zhì)譜法分析并建立9個不同丹參提取物的指紋圖譜，并以人支氣管上皮細胞炎癥模型考察其抗炎活性，最后采用灰色關聯(lián)度分析法分析其譜效關系。結(jié)果顯示，丹參抗炎藥效貢獻最大的4個成分依次為丹參酮ⅡA、丹參素、丹酚酸B以及3′-甲基丹酚酸B。

2.3 GC-MS指紋圖譜

揮發(fā)油成分復雜，為分析鑒定更多的化學成分，其化學成分的測定通常采用GC-MS法。陳曉穎等[22]通過GC-MS法建立沉香揮發(fā)性成分的指紋圖譜，并采用灰色關聯(lián)度分析法分析沉香揮發(fā)性成分GC-MS指紋圖譜與體外抗腫瘤活性的關聯(lián)度。結(jié)果表明，豆固酮、2-（2-苯乙基）色酮、β-谷甾醇以及十五烷醛的關聯(lián)度均大于0.8，說明這4個成分對沉香抗腫瘤活性貢獻最大。李生茂等[23]采用GC-MS法研究不同產(chǎn)地砂仁揮發(fā)油的化學成分，建立砂仁的GC-MS指紋圖譜，并結(jié)合不同產(chǎn)地揮發(fā)油的抗炎活性采用灰色關聯(lián)度分析法來探究砂仁揮發(fā)油抗炎作用的有效成分及其動態(tài)變化過程。結(jié)果顯示，13個共有峰與抗炎活性都有一定的關聯(lián)度，關聯(lián)度范圍為0.734～0.857，關聯(lián)度由大到小依次是龍腦、芳樟醇、樟腦、α-松油醇、α-香檸烯醇、D-檸檬烯、乙酸龍腦酯、α-檀香醇、月桂烯、匙葉桉油烯醇、α-杜松醇、莰烯、α-蒎烯，說明13個共有成分與抗炎活性關聯(lián)度明顯。李生茂等[24]對小鼠進行醋酸致扭體實驗，建立18批不同產(chǎn)地砂仁揮發(fā)油GC-MS指紋圖譜，采用灰色關聯(lián)度分析法研究砂仁揮發(fā)油鎮(zhèn)痛作用。結(jié)果顯示，砂仁揮發(fā)油共有峰中與鎮(zhèn)痛作用關聯(lián)度最大的是樟腦，最小的是月桂烯。

3 中藥譜效學中灰色關聯(lián)度分析法與其他方法的聯(lián)合應用

用于譜效關系分析的方法有多種，每一種方法都有各自的適用范圍、優(yōu)缺點。在實際分析時，因為研究對象和預期目標各不相同，采用一種方法單獨分析往往不能滿足譜效關系的研究，所以很多學者在譜效學的研究中更趨向于采用兩種及以上的分析方法聯(lián)合應用[25]。

3.1 灰色關聯(lián)度分析與回歸分析

回歸分析包括偏最小二乘回歸分析以及多元回歸分析。在分析多因素模型時，回歸分析法比灰色關聯(lián)度分析法更方便、更簡單，可直觀地分析圖譜中各特征峰對藥效的綜合貢獻，但對于成分因素之間關聯(lián)度的分析能力較差。灰色關聯(lián)度分析法主要分析成分因素之間的關聯(lián)度，并不能分析圖譜中各特征峰對藥效的綜合貢獻。因此，將回歸分析與灰色關聯(lián)度分析聯(lián)合應用，互相取長補短，可更準確地分析中藥譜效關系。李春沁等[26]采用灰色關聯(lián)度分析法與偏最小二乘回歸分析法，對波棱瓜子乙酸乙酯部位抗免疫肝損傷活性和其HPLC指紋圖譜進行綜合分析。結(jié)果顯示，1～16號特征峰關聯(lián)度均大于0.58，但是2、4、5、11和14號特征峰卻與抗免疫性肝損傷活性呈負相關，通過綜合分析確認6（波棱甲素）、7（波棱素）、10（波棱醇）、15（波棱酮）和16（波棱醛）號特征峰所代表的化學成分與抗免疫性肝損傷活性呈正相關，并且關聯(lián)度較大。李晶等[27]采用HPLC法建立南丹參藥材中酚酸類成分的指紋圖譜，并通過灰色關聯(lián)法和偏最小二乘回歸分析法對不同產(chǎn)地藥材指紋圖譜中各共有峰的峰面積與體外抗氧化活性進行譜效相關性研究。結(jié)果顯示，12、3（丹參素鈉）、11（丹酚酸B）號峰的關聯(lián)度均大于0.7，并且均與抗氧化活性呈正相關，說明這3種成分對南丹參中酚酸類成分抗氧化活性貢獻最大。張慧等[28]針對活血化瘀活性最強的乙酸乙酯部位建立HPLC指紋圖譜，利用多元回歸分析法和灰色關聯(lián)度分析法研究譜效相關性。結(jié)果表明，在16個共有峰中，4、9、11、12、16號峰是與活血化瘀作用相關色譜峰，其中9號峰為歐前胡素，12號峰為異歐前胡素，其余色譜峰所反映的物質(zhì)成分還需進一步探索研究。

3.2 灰色關聯(lián)度分析與誤差反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡

誤差反向傳播（BP）神經(jīng)網(wǎng)絡是人工神經(jīng)網(wǎng)絡的一種，是一種人工非線性多元校正模型，其通過計算輸入數(shù)據(jù)并使用BP算法實現(xiàn)多層前饋神經(jīng)網(wǎng)絡，預測精度高，可最小化網(wǎng)絡誤差平方和。因此，BP神經(jīng)網(wǎng)絡在非線性數(shù)據(jù)處理中應用極為廣泛[29]。中藥復方成分復雜多樣，與藥效多呈非線性關系。根據(jù)灰色關聯(lián)度分析法反映的譜效間強弱主次關系結(jié)果，聯(lián)用BP神經(jīng)網(wǎng)絡模型分析可進一步對譜效間復雜的非線性關系進行擬合、預測。如氣滯胃痛顆粒成分復雜，難于分析，有學者聯(lián)合運用人工神經(jīng)網(wǎng)絡與灰色關聯(lián)度分析法，對其促胃動力[30]、抗炎[31]以及抗?jié)僛32]等作用進行譜效學研究。首先采用灰色關聯(lián)度分析法進行相關性分析，確認與各種藥理作用密切相關的特征峰，再分別將這些密切相關的特征峰作為輸入項，藥效作為輸出項，構(gòu)建BP神經(jīng)網(wǎng)絡模型進行驗證。經(jīng)擬合后，即可預測綜合藥效值，3種藥理作用預測的相對誤差的絕對值均小于7%，預測精度較高。

3.3 灰色關聯(lián)度分析與主成分分析

主成分分析法是一種對數(shù)據(jù)進行降維處理的分析方法，可在盡量不丟失原始信息的基礎上，對原始數(shù)據(jù)進行降維以降低分析過程中數(shù)據(jù)處理的難度。主成分分析與灰色關聯(lián)度分析的聯(lián)用可客觀地評價譜效關系，提高數(shù)據(jù)的可靠性和準確度。劉青萍等[33]在對補陽還五湯全方和精簡方進行譜效關系分析時，首先采用主成分分析法進行降維處理，發(fā)現(xiàn)能反映補陽還五湯精簡方98%信息的主成分有5個，反映全方93%信息的主成分有4個。再通過各主成分的系數(shù)進行綜合排序，篩選出綜合排名第一即主成分權(quán)重最大的是精簡方第11批樣品和全方第9批樣品。在此基礎上，再采用灰色關聯(lián)度分析法進行譜效學分析，結(jié)果表明保留時間為20.65、6.47、26.40 min的共有特征峰所代表的化學成分對于調(diào)節(jié)腦缺血損傷極為重要。

3.4 灰色關聯(lián)度分析與Pearson相關分析

Pearson相關分析可分析成分與藥效的相關方向和顯著性。樊佳新等[34]采用HPLC法建立荊芥乙醇提取物的指紋圖譜，通過微流控芯片技術研究荊芥體外抗肺腫瘤作用，再聯(lián)合灰色關聯(lián)度分析與Pearson相關分析進行綜合分析。結(jié)果表明，灰色關聯(lián)度分析結(jié)果與Pearson相關分析結(jié)果存在一致性，香葉木素和木犀草苷是荊芥抗肺癌的主要藥效成分。陳海明[35]在崗梅根、莖的藥效成分研究過程中聯(lián)合運用灰色關聯(lián)度分析、偏最小二乘回歸分析以及Pearson相關分析3種分析方法，結(jié)果每種方法獲得的相關度大、且呈正相關的成分有一定的不同，綜合3種方法的分析結(jié)果才得以確認崗梅根、莖的主要藥效成分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其根與莖中的藥效成分有明顯差異。

4 結(jié)語

灰色關聯(lián)度分析法是譜效學研究中普遍采用的分析方法，已廣泛用于HPLC、LC-MS和GC-MS等指紋圖譜的譜效學研究中。在目前研究階段，很多中藥藥效成分還未被鑒定，今后可嘗試將多種分析技術聯(lián)合運用或開發(fā)新的分析技術，使更多的藥效成分被準確鑒定出來。灰色關聯(lián)度分析法對樣本數(shù)據(jù)要求低，關聯(lián)度計算量小、方法簡便，且目前改進的關聯(lián)度算法既滿足保序性，亦滿足規(guī)范性。但是，灰色關聯(lián)度分析法也存在缺點，如易受分辨系數(shù)等的影響；關聯(lián)度值均為正值，只能反映成分與藥效相關性的大小，并不能反映與藥效呈負相關的化學成分，即不能正確地分析化學成分對藥效的綜合貢獻。為了更準確地分析并反映中藥譜效關系，近年來許多學者將灰色關聯(lián)度分析法與回歸分析、人工神經(jīng)網(wǎng)絡、主成分分析、Pearson相關分析等方法聯(lián)合應用。在譜效學研究中，應根據(jù)樣本實際特性選擇合適的分析方法，聯(lián)合應用幾種分析方法進行綜合分析，這樣才能快速、全面、準確地反映中藥譜效關系。

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