高婉婷，王 瑩，李 巖，蘆 夢，劉 琦（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院藥劑科，北京 100037）

肺動脈高壓（PAH）是指在靜息狀態(tài)下，通過右心導管檢查測得平均肺動脈壓（mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）[1]。PAH是一種嚴重威脅人類健康的疾病，主要以肺血管阻力（PVR）升高為特征，最終會導致右心功能衰竭甚至患者死亡[2]。PAH導致心輸出量不能隨運動增強而增加，患者會在體力活動后出現(xiàn)氣促、呼吸困難、心律失常、心絞痛等癥狀。1998年后，治療PAH的主要途徑有三種：前列環(huán)素途徑、內(nèi)皮素途徑以及一氧化氮（NO）途徑[3]。2005年，美國FDA批準將西地那非用于美國患者的PAH治療，并作為WHO PAH功能分級Ⅱ/Ⅲ級患者的一線治療用藥[4]。但可能因還沒有十分權(quán)威的臨床研究能夠證實西地那非對中國PAH患者的有效性和安全性，且歐美指南的研究人群多為西方人，是否適合我國人群還不得而知，因此我國還未將PAH納入西地那非說明書的適應證中。故我國超說明書使用西地那非治療PAH也無法受到法律的保護，一旦導致不良后果，醫(yī)師和藥師均將承擔相應的法律責任。筆者以“西地那非”“肺動脈高壓”“兒童”“療效”“安全性”“超說明書用藥”“Sildenafil”“Pulmonary arterial hypertension”“Children”“Therapeutic efficacy”“Safety”“Off-label drug use”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2004－2017年在中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學、萬方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻114篇，其中有效文獻41篇。現(xiàn)對西地那非的作用機制、安全性和有效性、特殊人群用藥、聯(lián)合用藥等方面進行綜述，以期為西地那非用于中國PAH患者的治療及研究提供參考。

1 西地那非治療PAH的作用機制

西地那非是一種5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE-5i），主要通過增強NO/環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）信號通路，松弛肺動脈平滑肌，舒張肺動脈血管，降低肺動脈壓力，增強右心室心肌收縮力，改善肺血管重構(gòu)并抑制肺血管平滑肌細胞增生，進而改善肺循環(huán)[5-8]。

2 西地那非治療PAH的安全性和有效性

1981－1987年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）開展了首項綜合評價原發(fā)性PAH的登記注冊研究，該項研究共收錄了187例患者，從出現(xiàn)癥狀到確診，患者平均生存期為2.8年，其1、3、5年生存率分別為68%、48%、34%[9]，生存率低的主要原因是缺乏特異性治療的藥物。因此，PAH被稱為心血管病中的“癌癥”。1998年后，前列環(huán)素途徑、內(nèi)皮素受體途徑和NO途徑等靶向治療藥物陸續(xù)進入臨床。2005年，美國FDA發(fā)表西地那非可用于治療PAH[5]，一種新的治療途徑開始進入臨床。西地那非對中國PAH患者是否同樣有效呢？Xu XQ等[10]對60例通過右心導管被確診為PAH的中國患者使用西地那非20 mg，每日3次，16周后初步對患者進行運動能力、血液動力學參數(shù)和總生存期等評估。結(jié)果，在治療后的第1個16周內(nèi)無患者死亡，其中3例患者由于臨床癥狀的惡化開始接受波生坦治療。其余57例患者仍繼續(xù)使用西地那非，這些患者的6 min平均步行距離（6MWT）由（392.13±91.35）m增至（467.22±80.38）m；WHO PAH功能分級明顯降低：由Ⅱ級26例、Ⅲ級32例、Ⅳ級2例變?yōu)棰窦?例，Ⅱ級42例，Ⅲ級12例，Ⅳ級0例；mPAP、收縮壓也有改善，全身動脈血氧飽和度較治療前有所增加。患者耐受性較好，副作用包括頭部脹痛、惡心和視物模糊等，但均可耐受，無嚴重不良反應。這表明口服小劑量西地那非治療我國PAH患者是有效的，既能提高患者的運動能力，還能改善患者WHO PAH功能分級。但是也有研究表明[11]，隨著時間的延長，西地那非治療PAH的療效會逐漸減弱，其遠期療效仍需深入研究。

PAH是先天性心臟?。–HD）術(shù)后常見的長期并發(fā)癥[12]，且PAH與心臟缺陷的位置有關(guān)，病變損傷后，肺血流量的方向和大小在很大程度上取決于肺血管阻力和體循環(huán)血管阻力之間的比例[13]，因此，使用西地那非治療不同類型CHD所引起的PAH是否會產(chǎn)生不同的治療效果呢[14]？Zeng WJ等[15]將55例使用右心導管檢查確診為PAH的CHD患者分為3組，即房間隔缺損組（ASD，n＝15）、室間隔缺損組（VSD，n＝24）和動脈導管未閉組（PDA，n＝16），除常規(guī)治療（強心苷、利尿藥、抗凝血藥）外，患者均口服西地那非25 mg，每日3次，治療12周。12周后根據(jù)2003年美國胸科學會（ATS）指南[16]對所有患者進行Borg呼吸困難指數(shù)、動脈血氧飽和度測試以及6MWT評價運動能力等。結(jié)果，3組CHD患者的6MWT均有增加，說明西地那非可提高患者的運動能力；可較為明顯地降低ASD組患者的Brog呼吸困難指數(shù)、增加動脈血氧飽和度，但VSD組和PDA組差異并不明顯；西地那非改善了3組患者的肺血管阻力和肺血流指數(shù)，而全身血管阻力和全身動脈壓沒有明顯變化；治療期間無患者出現(xiàn)病情惡化及死亡事件。盡管血液動力學參數(shù)在3組間有不同程度的變化，但試驗表明西地那非可較為有效地改善患者的生存質(zhì)量，也可能會降低患者的病死率，并且對于治療繼發(fā)于ASD、VSD和PDA的PAH是相對安全和有效的。馬艷莉等[17]對24例PAH患者使用西地那非25 mg，每日3次，治療12周。結(jié)果，與治療前比較，治療12周后患者運動距離增加、WHO PAH功能分級明顯改善，Borg呼吸困難指數(shù)、mPAP均有降低。王銀謙等[18]對中國期刊數(shù)據(jù)庫中收錄的2000－2012年有關(guān)西地那非治療PAH的病例進行Meta分析。結(jié)果，西地那非在治療PAH時，可降低肺動脈壓、增加患者運動耐量、患者有良好的耐受性，無明顯的毒副作用。

3 特殊人群用藥

新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（PPHN）是指新生兒出生后肺血管阻力持續(xù)性升高的一種疾病，其肺動脈壓大于體循環(huán)動脈壓，臨床表現(xiàn)一般為全身紫紺等缺氧癥狀[19]。盡管美國FDA已經(jīng)批準西地那非可作為治療PAH的藥物，但成人PAH的治療策略和給藥方案在兒童中尚未得到充分的研究，尤其是潛在毒性、最佳劑量或劑型方面，均有所缺乏[20]。以前臨床上往往采用機械通氣吸入NO的方法進行治療[21]，但約30%的新生兒不能耐受NO引發(fā)的顱內(nèi)出血[22]，死亡率仍難以大幅度下降。

近年來，臨床上已獲得不少治療兒童PAH的經(jīng)驗。研究證實，西地那非能在很大程度上預防PAH反跳現(xiàn)象和減少長期使用NO治療的需要。Namachivayam P等[23]在29例小兒患者中證實了西地那非的應用能有效促進NO的停用，并且停用NO后，單獨口服西地那非可使平均肺動脈壓僅上升1%，基本無反跳現(xiàn)象。Lee JE等[24]研究的7例CHD患兒在口服西地那非前停用NO失敗，但在使用西地那非治療24 h內(nèi)反而減少了NO的需求，并且最終使7例患兒成功停用NO。李奕、陳玲等[19，21]分別將78例和48例PPHN患兒作為研究對象，平均分為3組，每6小時口服西地那非0.3、0.5、1.0 mg/kg，比較3組患兒的臨床治療效果。結(jié)果，在一定的劑量范圍內(nèi)，口服西地那非治療后所有患兒動脈血氧分壓（PO2）和動脈血氧飽和度有提高，但3組間無顯著性差異（P＞0.05），mPAP顯著下降，0.3 mg/kg組PAP下降程度及治療有效率明顯低于0.5 mg/kg組和1.0 mg/kg組，在治療期間和之后的隨訪中所有患兒均未出現(xiàn)明顯不良反應。顧虹等[25]選擇13例CHD合并PAH的患兒，使用西地那非（0.25～1.0 mg/kg，每日3次）進行治療。結(jié)果，對于CHD合并PAH患兒而言，口服西地那非可相對安全且有效地降低肺動脈阻力、提高患兒運動耐量以及改善肺循環(huán)血流動力學指標，同時沒有出現(xiàn)嚴重、不可耐受的藥品不良反應，這與Galie N等[26]研究的44例PAH患兒（其中21例為艾森曼格綜合征）顯示了同樣的結(jié)果。這表明在一定劑量內(nèi)的西地那非對患兒是有效的，歐美指南均指出兒童PAH的診斷和治療方法可以借鑒成人PAH，但也有別于成人PAH[27]。

目前國內(nèi)治療PPHN的診治指南并未將西地那非納入其中，且西地那非說明書中表示其不適用于兒童和新生兒。美國FDA于2012年8月30日發(fā)布公告禁止西地那非在兒童中的使用，這一決策是由于一項長期臨床兒科試驗表明，接受高劑量西地那非治療的患兒死亡風險較高，低劑量西地那非又不能明顯提高患兒運動能力。筆者通過查閱文獻[28]發(fā)現(xiàn)，西地那非的作用特點是隨著治療時間的延長，療效逐漸降低，需要加大劑量才能維持原有療效，不良反應也隨之增加，因此目前歐美國家不推薦患者（尤其是17歲以下患者）采用大劑量西地那非治療PAH。根據(jù)上述各項研究看出，西地那非在兒童中的臨床應用是有效的，但數(shù)據(jù)主要來源于小樣本，最佳給藥方案和治療方法也并不統(tǒng)一。因此，口服西地那非治療PPHN仍存在用藥風險，其推薦劑量以及是否會產(chǎn)生嚴重的潛在毒性與不良反應仍需大規(guī)模的臨床試驗來證實。

4 西地那非與其他藥物聯(lián)合使用治療PAH

2015年歐洲心臟病學會/歐洲呼吸病學會（ESC/ERS）發(fā)布的《PAH診斷和治療指南》表示，PAH患者的治療不能僅局限于單藥治療，而是有一套完整的治療策略，尤其是對患者病情嚴重程度的評估十分重要[29]。對于病情較為嚴重的PAH患者，起始或早期的聯(lián)合治療是一種可行的治療策略，常用的聯(lián)合治療方法包括：內(nèi)皮素受體拮抗藥+PDE-5i、前列環(huán)素類藥+PDE-5i[30]。在兩聯(lián)治療后，若效果仍不理想，可考慮三聯(lián)治療或肺移植。

4.1 西地那非聯(lián)合貝前列素治療PAH

前列環(huán)素是由膜磷脂釋放的花生四烯酸在環(huán)氧化酶和前列腺環(huán)素合成酶的作用下轉(zhuǎn)化而成的，其可刺激環(huán)磷酸腺苷（cAMP）合成，舒張肺血管平滑肌[31]，前列環(huán)素通路為治療PAH的經(jīng)典途徑，貝前列素為唯一的口服藥。梁新亮等[32]將62例PAH患者分為3組，分別口服西地那非25 mg、貝前列素20 μg、西地那非25 mg+貝前列素20 μg，每日3次，每2月進行6MWD、mPAP、PVR和不良反應評估。結(jié)果，西地那非聯(lián)合貝前列素顯著提高患者6MWD，且呈持續(xù)增加的趨勢，mPAP、PVR較使用單藥下降趨勢更為明顯，可能是由于兩藥治療PAH的作用機制不同。雖然聯(lián)合用藥后的不良反應也有所增加，但患者均可耐受。楊京華等[33]也做過相同研究，結(jié)果與上述研究結(jié)果基本一致。這表明西地那非聯(lián)合貝前列素治療PAH可以產(chǎn)生更有效的臨床治療效果。

4.2 西地那非聯(lián)合波生坦治療PAH

內(nèi)皮素受體拮抗藥波生坦與西地那非均為治療PAH的靶向藥物，有研究證實，波生坦聯(lián)合西地那非可明顯地降低肺動脈壓力，抑制血管增殖[34]。石紀萍[35]以17例重度PAH患者作為研究對象，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，所有患者給予西地那非聯(lián)合波生坦治療持續(xù)10個月后，評估患者6MWD、PO2、三尖瓣反流速度（SPAP）等。結(jié)果，患者6MWD、PO2、SPAP均優(yōu)于治療前，并且患者未出現(xiàn)肝腎功能損害、嚴重低血壓等并發(fā)癥。謝艷麗等[36]將90例CHD合并PAH患兒隨機分為對照組與試驗組，各45例，對照組患兒口服西地那非0.3～0.5 mg/kg，每6 h 1次、試驗組患兒口服西地那非0.3～0.5 mg/kg，每6 h 1次加服波生坦2 mg/kg，每12 h 1次，治療時間均為3個月，比較和評價兩組患兒的治療效果。結(jié)果，試驗組患兒的治療有效率為95.56%，明顯高于對照組的73.33%，兩組患兒的mPAP和PVR均低于治療前，且試驗組患兒mPAP和PVR明顯低于對照組，治療期間兩組患兒均出現(xiàn)1例轉(zhuǎn)氨酶升高，其他不良反應多為惡心、臉紅等，患兒可耐受，均未影響治療。這表明在一定劑量范圍內(nèi)西地那非聯(lián)合波生坦治療成人或兒童PAH比單藥治療更加值得臨床推廣。需要特別注意的是，波生坦治療PAH會造成肝功能損害，西地那非可能會引起不可逆的腎功能損害。因此，兩藥聯(lián)用時應定期復查肝腎功能。

4.3 西地那非聯(lián)合前列地爾治療PAH

前列地爾是一種內(nèi)源性血管舒張藥，主要成分為前列腺素E1，人體細胞也能合成，其脂微球注射液可靶向性作用于肺部組織，直接擴張肺動脈，降低肺動脈壓力[37]。蔡茜等[38]將100例慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性PAH患者平均分為對照組、西地那非組、前列地爾組、聯(lián)合治療組，對照組進行常規(guī)治療（吸氧、強心、利尿、擴血管、抗凝等），在對照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上，西地那非組每日3次口服西地那非25 mg，前列地爾組每日1次靜脈注射10 μg前列地爾，聯(lián)合治療組每日3次口服西地那非25 mg、每日1次靜脈注射10 μg前列地爾，共14 d。結(jié)果，聯(lián)合治療組患者的各指標較其他3組改善顯著，肺動脈收縮壓由（72.6±5.4）mmHg降至（56.7±6.3）mmHg，6MWT由（251.2±12.3）m增至（312.1±15.3）m，PO2和肺功能也較單藥治療有明顯優(yōu)勢。阮威杰等[39]將87例PAH患者分為對照組（43例）與試驗組（44例），對照組給予常規(guī)治療，試驗組給予口服西地那非50 mg/d、靜脈注射前列地爾10 μg/d，連續(xù)治療12周。結(jié)果，兩組患者治療后的相關(guān)指標均優(yōu)于治療前，且試驗組患者的改善情況顯著優(yōu)于對照組，但試驗組患者在治療過程中出現(xiàn)5例頭暈、1例腹瀉、3例面部潮紅，經(jīng)對癥處理后均緩解，未見嚴重不良反應。這表明西地那非與前列地爾聯(lián)用，兩者通過影響不同的信號通路，改善肺通氣，雖然臨床效果良好，但仍需注意兩藥聯(lián)用可能引起的血壓下降、頭暈頭痛等不良反應[40]。

5 結(jié)語

國內(nèi)已有不少研究[10，15，17，19]均可說明西地那非對我國PAH患者是有效的，既能夠提高患者運動耐力，還可以改善血流動力學參數(shù)和患者生存率，其安全性、耐受性均良好，但仍需警惕可能引起的低血壓及視覺異常、頭脹頭痛、潮紅等不良反應。美國FDA于2005年就已批準西地那非可用于美國患者的PAH治療，但我國還沒有十分權(quán)威的臨床研究能夠證實其對中國PAH患者的安全性和有效性，因此我國還未將PAH這一適應證納入西地那非說明書中，使其在臨床中能夠合理、適當?shù)膽?。對于特殊群體如老人、兒童等，筆者建議我國是否可以研發(fā)出針對特殊群體使用的且專門用于治療PAH的西地那非制劑，如小劑量兒童專用西地那非口服液，使用劑量可以更加準確。此外，如何安全、合理地使用藥物、使用該藥是否對兒童會產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的不良反應還有待研究。

藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件，作用是指導臨床安全、合理地使用藥品。超說明書用藥（Off-label drug use，OLDU）又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊用法”，是指藥品在臨床中使用的適應證、途徑、劑量、療程或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法[41]，目前導致超說明書用藥現(xiàn)象的最主要原因是藥品說明書的更新滯后于臨床實踐的發(fā)展。西地那非在我國未注冊治療PAH的適應證，因此屬于超說明書用藥。我院臨床使用西地那非治療PAH時，首先需要醫(yī)師提供充分的文獻報道、循證醫(yī)學研究結(jié)果等證據(jù)支持，其次須經(jīng)藥事管理與藥物治療學委員會、醫(yī)院倫理委員會批準并備案后方可實施。在治療前醫(yī)師應向患者或其家屬、監(jiān)護人告知用藥理由、治療方案、預期效果以及可能出現(xiàn)的風險和嚴重不良反應等，征得患者或其家屬的同意。藥事管理委員會針對超說明書用藥開展臨床用藥監(jiān)測、評價和超常預警工作，定期組織醫(yī)藥學專家進行有效性和安全性評估。醫(yī)師和藥師應充分告知患者西地那非禁止與硝酸酯類藥物同服，警惕可能出現(xiàn)的低血壓，若單眼或雙眼視力突然喪失，需立即停止服用西地那非等注意事項。臨床使用西地那非治療PAH時，必須充分考慮患者用藥后可能出現(xiàn)的不良反應、藥品的禁忌證、注意事項等，權(quán)衡患者獲得的利益和可能帶來的風險，保證治療方案是最佳方案，以保障患者利益最大化。

超說明書使用西地那非治療PAH的現(xiàn)象在我國比較普遍，國內(nèi)對超說明書用藥也沒有明確的統(tǒng)一管理，因此也成為了會發(fā)生醫(yī)療糾紛的一個重要原因。筆者建議，相關(guān)部門應該加快更新藥品說明書的速度，盡快制訂超說明書用藥的規(guī)范性文件或我國超說明書用藥手冊及指南，既能保護患者的用藥安全，也能規(guī)避醫(yī)師和藥師的職業(yè)風險。

[1]MCLAUGHLIN VV，ARCHER SL，BADESCH DB，et al.ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2009.DOI：10.1016/j.jacc.2009.01.004.

[2]MCLAUGHLIN VV，ARCHER SL，BADESCH DB，et al.ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension[J].Circulation，2009.DOI：10.1161/CIRCULATIONHA.109.192230.

[3]劉迎龍.先天性心臟病相關(guān)肺動脈高壓的臨床診治[J].心肺血管病雜志，2015，34（11）：809-811.

[4]張穎，楊京華，劉雙，等.口服西地那非治療肺動脈高壓1年療效觀察[J].心肺血管病雜志，2015，34（5）：371-375.

[5]荊志成，徐希奇.攻克肺動脈高壓的長征之路：雖艱難但前途光明[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52（8）：628-630.

[6]李顏屏，趙恒，陳艷，等.西地那非治療肺動脈高壓患者的臨床療效及安全性分析[J].中國藥物經(jīng)濟學，2016（7）：85-87.

[7]CROSSWHITE P，SUN Z.Nitric oxide，oxidative stress and inflammation in pulmonary arterial hypertension[J].J Hypertens，2010.DOI：10.1097/HJH.0b013e328332bcdb.

[8]YEN CH，LEU S，LIN YC，et al.Sildenafil limits monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats through suppression of pulmonary vascular remodeling[J].J Cardiovasc Pharmacol，2010，55（6）：574-584.

[9]李震南，熊長明.肺動脈高壓登記注冊研究進展[J].心血管病學進展，2011，32（6）：788-791.

[10]XU XQ，JING ZC，ZHANG JH，et al.The efficacy and safety of sildenafil in Chinese patients with pulmonary arterial hypertension[J].Hypertens Res，2009，32（10）：911-915.

[11]張端珍，朱鮮陽，賈麗娟，等.西地那非治療先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓的有效性與安全性[J].心臟雜志，2012，24（5）：600-603.

[12]GALIE N，HOEPER MM，HUMBERT M，et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension[J].Eur Heart J，2009.DOI：10.1093/eurheartj/ehp297.

[13]BERGER RM，BEGHETTI M，GALIE N，et al.Atrial septal defects versus ventricular septal defects in BREATHE-5，a placebo-controlled study of pulmonary arterial hypertension related to Eisenmenger’s syndrome：a subgroup analysis[J].Int J Cardiol，2010，144（3）：373-378.

[14]VAN ALBADA ME，BERGER RM.Pulmonary arterial hypertension in congenital cardiac disease：the need for refinement of the Evian-Venice classification[J].Cardiol Young，2008.DOI：10.1017/S1047951107001849.

[15]ZENG WJ，LU XL，XIONG CM，et al.The efficacy and safety of sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension associated with the different types of congenital heart disease[J].Wiley Periodicals，2011，34（8）：513-518.

[16]BROOKS D，SOLWAY S，GIBBONS WJ.ATS statement on six-minute walk test[J].Am J Resp Crit Care，2003，167（9）：1287-1288.

[17]馬艷莉，冷秋平.西地那非治療肺動脈高壓的臨床療效分析[J].農(nóng)墾醫(yī)學，2014，36（3）：197-199.

[18]王銀謙，張向陽.西地那非治療肺動脈高壓療效評價的Meta分析[J].循證醫(yī)學，2014，14（3）：160-165.

[19]李奕，莫文輝.不同劑量西地那非治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的臨床效果觀察[J].海峽藥學，2017，29（8）：145-146.

[20]DUNBAR IVY D，ABMAN SH，BARST RJ，et al.Pediatric pulmonary hypertension[J].JACC，2013，62（25）：117-126.

[21]陳玲，張煉，李文斌.不同劑量西地那非治療新生兒肺動脈高壓的療效[J].華中科技大學學報（醫(yī)學版），2012，41（2）：210-213.

[22]蔣璐燦，全淑燕，李佳蓮，等.西地那非治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的系統(tǒng)評價[J].中國藥房，2017，28（9）：1211-1215.

[23]NAMACHIVAYAM P，THEILEN U，BUTT WW，et al.Sildenafil prevents rebound pulmonary hypertension after withdrawal of nitric oxide in children[J].Am J Respir Crit Care Med，2006，174（9）：1042-1047.

[24]LEE JE，HILLIER SC，KNODERER CA.Use of sildenafil to facilitate weaning from inhaled nitric oxide in children with pulmonary hypertension following surgery for congenital heart disease[J].J Intensive Care Med，2008，23（5）：329-334.

[25]顧虹，卓玲，李強強，等.西地那非在兒童先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓中的應用[J].心肺血管病雜志，2011，30（3）：191-194.

[26]GALIE N，MANES A，PALAZZINI M，et al.Management of pulmonary arterial hypertension associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger’s syndrome[J].Drugs，2008，68（8）：1049-1066.

[27]顧晴，何建國.2009年歐美肺動脈高壓指南解讀與比較[J].中華醫(yī)學雜志，2010，90（20）：1378-1380.

[28]鄧貴華，楊亮，陳小葵，等.西地那非超說明書用藥回顧性調(diào)查[J].醫(yī)藥導報，2017，36（1）：44-47.

[29]GALIè N，HUMBERT M，VACHIERY JL，et al.2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension[J].Eur Heart J，2016.DOI：10.1093/eurheartj/ehv317.

[30]彭富華，荊志成.肺動脈高壓治療標準更新解讀：“第五屆世界肺高血壓大會”的觀念[J].中國實用內(nèi)科雜志，2014,34（5）：463-470.

[31]唐惠林，王玉洋，楊毅恒.貝前列素鈉治療肺動脈高壓的Meta分析[J].臨床藥物治療雜志，2015，13（6）：15-20.

[32]梁新亮，盧厚新，劉煜昊，等.西地那非聯(lián)合貝前列素治療先天性心臟病并肺動脈高壓的療效觀察[J].中國藥房，2011，22（34）：3213-3215.

[33]楊京華，朱晨曦，王增智，等.貝前列素鈉聯(lián)合西地那非治療肺動脈高壓的臨床觀察[J].心肺血管病雜志，2014，33（6）：819.

[34]D’ALTO M，ROMEO E，ARGIENTO P，et al.Bosentan-sildenafil association in patients with congenital heart disease-related pulmonary arterial hypertension and Eisenmenger physiology[J].Int J Cardiol，2012.DOI：10.1016/j.ijcard.2010.10.051.

[35]石紀萍.波生坦聯(lián)合西地那非治療重度肺動脈高壓的臨床研究[J].中國實用醫(yī)藥，2017，12（3）：106-108.

[36]謝艷麗，王濤，陳義初.波生坦聯(lián)合西地那非治療先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒的臨床療效及安全性評價[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2017，37（4）：372-375.

[37]周如君，武英.前列地爾的劑型及臨床研究進展[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2014，17（11）：1883-1887.

[38]蔡茜，朱應群，陳思睿，等.前列地爾聯(lián)合西地那非治療慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性肺動脈高壓療效分析[J].中外醫(yī)療，2014，25（33）：139-140.

[39]阮威杰，趙世騰，孫少平.西地那非聯(lián)合前列地爾治療肺動脈高壓的療效分析[J].中國醫(yī)學工程，2013，21（12）：75-76.

[40]余早勤，王為歡，張程亮，等.133例前列地爾不良反應文獻調(diào)研[J].中國藥物應用與監(jiān)測，2016，13（1）：33-36.

[41]張鐳，譚玲，陸進.超說明書用藥專家共識[J].藥物不良反應雜志，2015，17（2）：101-103.