向安玲 莊瑞春 章卓 彭玲

摘 要 目的：系統(tǒng)評價DNA修復(fù)基因X線修復(fù)交叉互補1（XRCC1）基因Arg399Gln位點多態(tài)性對卵巢癌患者鉑類藥物化療敏感性及臨床預(yù)后的影響，為臨床提供循證參考。方法：計算機(jī)檢索Embase、Medline、Cochrane圖書館、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，收集XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性與卵巢癌患者對以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案的敏感性及其臨床預(yù)后的相關(guān)性的隊列研究，提取資料并按照紐卡斯?fàn)?渥太華量表評價質(zhì)量后，采用Stata 12.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入5項研究，合計681例卵巢癌患者。按照XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性檢測結(jié)果分為野生型（Arg/Arg）、突變雜合型（Arg/Gln）和突變純合型（Gln/Gln）。Meta分析結(jié)果顯示，Arg/Gln型與Arg/Arg型[OR=1.01，95%CI（0.23，4.55），P=0.977]、Gln/Gln型與Arg/Arg型[OR=0.97，95%CI（0.12，7.63），P=0.969]、Arg/Gln+Gln/Gln型與Arg/Arg型[OR=0.95，95%CI（0.19，4.69），P=0.948]、Arg/Arg+Arg/Gln型與Gln/Gln型[OR=1.06，95%CI（0.34，3.32），P=0.920]、Arg/Arg+Gln/Gln型與Arg/Gln型[OR=0.92，95%CI（0.45，1.88），P=0.829]、攜帶Arg與Gln等位基因[OR=0.92，95%CI（0.33，2.56），P=0.877]卵巢癌患者的化療敏感性比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Arg/Gln型與Arg/Arg型[HR=1.09，95%CI（0.79，1.52），P=0.592]、Gln/Gln型與Arg/Arg型[HR=1.16，95%CI（0.35，3.82），P=0.812]卵巢癌患者的總生存期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。僅有1項研究顯示XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性與卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期無關(guān)（P>0.05）。結(jié)論：XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性與卵巢癌患者對以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案的敏感性及臨床預(yù)后無關(guān)，該位點多態(tài)性不能作為卵巢癌患者化療敏感性及臨床預(yù)后的判斷指標(biāo)。

關(guān)鍵詞 卵巢癌；XRCC1基因；Arg399Gln；基因多態(tài)性；鉑類藥物；化療敏感性；預(yù)后

中圖分類號 R737.31；R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）14-1968-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.14.22

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the effects of DNA repair gene XRCC1 Arg399Gln polymorphism on platinum-based chemotherapy sensitivity and clinical prognosis in patients with ovarian cancer， and to provide evidence-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from Embase， Medline， Cochrane Library， VIP， CNKI， CBM and Wanfang database， cohort studies on the relationship of XRCC1 gene Arg399Gln polymorphism with platinum-based combination chemotherapy sensitivity and clinical prognosis in patients with ovarian cancer were collected. Meta-analysis was performed by using Stata 12.0 statistical software after data extraction and quality evaluation with Newcastle-Ottawa scale. RESULTS： A total of 5 studies were included， involving 681 patients with ovarian cancer. According to the detection results of XRCC1 gene Arg399Gln polymorphism， they were divided into wild genotype（Arg/Arg）， mutant heterozygote genotype（Arg/Gln） and mutant homozygote genotype（Gln/Gln）. Results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in chemotherapy sensitivity between Arg/Gln genotype and Arg/Arg genotype[OR=1.01，95%CI（0.23，4.55），P=0.977]， Gln/Gln genotype and Arg/Arg genotype[OR=0.97，95%CI（0.12，7.63），P=0.969]， Arg/Gln+Gln/Gln genotype and Arg/Arg genotype[OR=0.95，95%CI（0.19，4.69），P=0.948]， Arg/Arg+Arg/Gln genotype and Gln/Gln genotype[OR=1.06，95%CI（0.34，3.32），P=0.920]， Arg/Arg+Gln/Gln genotype and Arg/Gln genotype[OR=0.92，95%CI（0.45，1.88），P=0.829]， Arg and Gln allele[OR=0.92，95%CI（0.33，2.56），P=0.877] of patients with ovarian cancer. There was no statistical significance in overall survival time between Arg/Gln genotype and Arg/Arg genotype[HR=1.09，95%CI（0.79，1.52），P=0.592]， Gln/Gln genotype and Arg/Arg genotype[HR=1.16，95%CI（0.35，3.82），P=0.812] of patients with ovarian cancer. Only one study showed that XRCC1 gene Arg399Gln polymorphism was not associated with progression-free survival time in patients with ovarian cancer（P>0.05）. CONCLUSIONS： XRCC1 gene Arg399Gln polymorphism is not associated with platinum-based chemotherapy sensitivity and clinical prognosis in patients with ovarian cancer； its polymorphism can not be used as judgment index for chemotherapy sensitivity and clinical prognosis in patients with ovarian cancer.

KEYWORDS Ovarian cancer； XRCC1 gene； Arg399Gln； Gene polymorphism； Platinum； Chemotherapy sensitivity； Prognosis

卵巢癌是女性常見的生殖器惡性腫瘤之一，其病死率位居婦科惡性腫瘤之首。手術(shù)輔以化療是治療卵巢癌的主要手段，但實際上有很多患者在確診時已處于晚期，無法接受手術(shù)，化療可能是其抗腫瘤治療的唯一選擇[1]。鉑類藥物對絕大多數(shù)實體瘤具有良好的治療效果，以其為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是卵巢癌的一線化療方案，但仍有部分患者表現(xiàn)出對鉑類藥物耐受[2]。有研究表明，DNA損傷修復(fù)[包括堿基切除修復(fù)（Base excision repair，BER）]能力增強是引起卵巢癌患者對鉑類藥物耐受的主要機(jī)制[2]。現(xiàn)有關(guān)于卵巢癌患者對鉑類藥物耐受的研究較多，其中受眾多學(xué)者關(guān)注的是X線修復(fù)交叉互補1（X-ray repair cross-complementing 1，XRCC1）基因（包括Arg399Gln等多態(tài)性位點）[3]。XRCC1基因是BER途徑上的關(guān)鍵基因，可通過與DNA聚合酶β、DNA連接酶Ⅲ相互作用來參與BER過程，修復(fù)由鉑類藥物造成的DNA損傷，最終導(dǎo)致患者對鉑類藥物耐受[4]。目前，關(guān)于XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性與卵巢癌患者對以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案的敏感性及其臨床預(yù)后的相關(guān)性研究結(jié)果并不一致[5-6]。為此，本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評價了XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性對卵巢癌患者鉑類藥物化療敏感性及臨床預(yù)后的影響，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隊列研究。語種限定為英文和中文。

1.1.2 研究對象 經(jīng)病理組織學(xué)確診的卵巢癌患者，并進(jìn)行了XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性檢測，檢測方法為聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性法（PCR-RFLP）或熒光標(biāo)記探針法（TaqMan）。按檢測結(jié)果將患者分為Arg/Arg、Arg/Gln、Gln/Gln型，且各基因型頻率均符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05）。

1.1.3 干預(yù)措施 采用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，如順鉑或卡鉑+環(huán)磷酰胺或紫杉醇或多西他賽或依托泊苷等，至少化療4個周期以上。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 依據(jù)實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)（Response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）評定療效，包含化療敏感性[以客觀緩解率表示，客觀緩解率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%]、總生存期（Overall survival，OS）和無進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動物實驗或卵巢癌細(xì)胞株試驗研究；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③報告數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；④不符合Hardy-Weinberg平衡。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索Embase、Medline、Cochrane圖書館、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均從建庫起至2017年8月。中文檢索詞包括：“X線修復(fù)交叉互補基因”“XRCC”“XRCC1”“基因”“變異”“多態(tài)性”“卵巢上皮癌”“卵巢癌”“卵巢惡性腫瘤”等；英文檢索詞包括：“X-ray repair cross-complementing 1”“XRCC”“XRCC1”“Ovarian cancer”“Ovarian carcinoma”“Ovarian tumor”“Epithelial ovarian cancer”“Polymorphism”“SNP”“Variant”“Gene”“Genetic”等。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點，結(jié)合自由詞和各數(shù)據(jù)庫的主題詞，運用布爾邏輯符、通配符和范圍運算符等制訂檢索式；同時，通過手工檢索方式篩選納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評價

由兩位研究者獨立篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，若提取資料時意見不一致則由雙方協(xié)商解決，或交由第三方判斷。提取數(shù)據(jù)內(nèi)容包含：研究基本信息、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等。方法學(xué)質(zhì)量評價采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[7]，評價內(nèi)容包括：1）研究人群確定：各組代表性（1分）、各組確定方法（2分）和研究起始時是否有要觀察的結(jié)局指標(biāo)（1分）；2）組間可比性：設(shè)計和統(tǒng)計時是否考慮組間可比性（2分）；3）結(jié)果測量：對結(jié)果的評價是否充分（1分）、結(jié)果發(fā)生后隨訪時間是否足夠長（1分）和隨訪內(nèi)容是否充分（1分）。質(zhì)量評分總分為9分，≥6分者為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用Stata 12.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。首先，采用χ2檢驗判斷各研究結(jié)果間的異質(zhì)性（檢驗水準(zhǔn)α=0.1），當(dāng)P≥0.1、I 2<50%時，表明各研究結(jié)果間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（Fixed effect model）分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random effect model）分析。若納入數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析，則進(jìn)行描述性分析?；熋舾行杂帽戎当龋∣dds ratio， OR）表示，PFS和OS用風(fēng)險比（Hazard ratio， HR）表示，以95%置信區(qū)間（Confidence interval，CI）評估效應(yīng)量。采用交換檢驗?zāi)Ｐ偷姆绞竭M(jìn)行敏感性分析，采用Beggs檢驗與Eggers檢驗評估發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果、納入研究基本信息和方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

初檢獲得文獻(xiàn)60篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)12篇；閱讀文題或摘要后排除明顯不符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)39篇；最后通過仔細(xì)閱讀全文再排除4篇；最終有5篇文獻(xiàn)符合“1.1”項下要求[5-6，8-10]。其中，中文文獻(xiàn)3篇[5-6，8]、英文文獻(xiàn)2篇[9-10]，共計有681例卵巢癌患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

納入的5項研究中，1項[6]的NOS總評分為6分，3項[5， 8-9]為8分，1項[10]為9分。所有研究的NOS總評分均不低于6分，表明本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較高，詳見表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 化療敏感性 3項研究[5-6，8]報道了XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性對卵巢癌患者以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案敏感性的影響。其中，共顯性模型分析結(jié)果顯示，XRCC1基因Arg399Gln突變雜合型（Arg/Gln）與野生型（Arg/Arg）患者的化療敏感性比較，各研究間有異質(zhì)性（I 2=85.9%，P=0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，詳見圖2A。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者化療敏感性比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.01，95%CI（0.23，4.55），P=0.977]。XRCC1基因Arg399Gln突變純合型（Gln/Gln）與野生型患者的化療敏感性比較，各研究間有異質(zhì)性（I 2=87.3%，P<0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，詳見圖2B。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者化療敏感性比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.97，95%CI（0.12，7.63），P=0.969]。

顯性模型分析結(jié)果顯示，XRCC1基因Arg399Gln 位點Arg/Gln+Gln/Gln型與Arg/Arg型患者的化療敏感性比較，各研究間有異質(zhì)性（I 2=89.1%，P<0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者化療敏感性比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.95，95%CI（0.19，4.69），P=0.948]。

隱性模型分析結(jié)果顯示，XRCC1基因Arg399Gln位點 Arg/Arg+Arg/Gln型與Gln/Gln型患者的化療敏感性比較，各研究間有異質(zhì)性（I 2=71.3%，P=0.031），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者化療敏感性比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.06，95%CI（0.34，3.32），P=0.920]。

超顯性模型分析結(jié)果顯示，XRCC1基因Arg399Gln位點Arg/Arg+Gln/Gln型與Arg/Gln型患者的化療敏感性比較，各研究間有異質(zhì)性（I 2=59.4%，P=0.085），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者化療敏感性比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.92，95%CI（0.45，1.88），P=0.829]。

等位基因模型分析結(jié)果顯示，XRCC1基因Arg399Gln位點等位基因Arg與Gln攜帶者的化療敏感性比較，各研究間有異質(zhì)性（I 2=89.5%，P<0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者化療敏感性比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.92，95%CI（0.33，2.56），P=0.877]。

2.2.2 OS 有研究分析了XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性對接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療的卵巢癌患者OS的影響，且均為共顯性模型分析。其中，3項研究[5，9-10]比較了XRCC1基因Arg399Gln突變雜合型與野生型患者的OS，各研究間無異質(zhì)性（I 2=0，P=0.714），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，詳見圖7A。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者OS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[HR=1.09，95%CI（0.79，1.52），P=0.592]。2項研究[5，10]比較了XRCC1基因Arg399Gln突變純合型與野生型患者的OS，各研究間有異質(zhì)性（I 2=73.5%，P=0.052），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，詳見圖7B。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者OS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[HR=1.16，95%CI（0.35，3.82），P=0.812]。

2.2.3 PFS 納入研究中只有1項[5]報道了XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性對接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療的卵巢癌患者PFS的影響。其結(jié)果顯示，XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性與其PFS無關(guān)[Arg/Gln型vs. Arg/Arg型：HR=1.22，95%CI（0.85，1.74），P=0.281；Gln/Gln型 vs. Arg/Arg型：HR=1.01，95%CI（0.49，2.05），P=0.987；Arg/Gln+Gln/Gln型 vs. Arg/Arg型：HR=1.12，95%CI（0.76，1.65），P=0.562][5]。

2.3 敏感性分析

交換Meta分析模型，進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，化療敏感性和OS兩個指標(biāo)的合并分析結(jié)果一致，表明本文的Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定。

2.4 發(fā)表偏倚分析

本文采用Beggs和Eggers檢驗評估發(fā)表偏倚，結(jié)果見表3。由表3可知，本研究所得結(jié)論未見發(fā)表偏倚，較為可靠。

3 討論

鉑類藥物作為臨床上常用的化療藥物，對食管癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌等多種實體瘤有良好的抗腫瘤細(xì)胞生長的作用，以其為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案目前仍是卵巢癌的一線化療方案[1]。但腫瘤細(xì)胞對鉑類藥物耐藥將導(dǎo)致化療失敗，從而可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展加速，嚴(yán)重影響卵巢癌患者的生存質(zhì)量[2]。鉑類藥物可通過破壞腫瘤細(xì)胞DNA的結(jié)構(gòu)和功能、造成其功能損傷來發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。上述損傷可通過DNA修復(fù)途徑修復(fù)，從而使得鉑類藥物的化療效果受到影響[1]。DNA損傷修復(fù)途徑及其機(jī)制是近年來鉑類藥物耐藥研究的重要方向，其中研究較多的相關(guān)基因包括核苷酸切除修復(fù)交叉互補酶1、著色性干皮病基因組D、谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶P1和XRCC1基因等[4]。

XRCC1基因位于人類染色體19q13.2～13.3，大小為31.9 kb。其編碼蛋白為支架蛋白，參與BER過程，在DNA損傷修復(fù)途徑中具有十分重要的作用，故XRCC1基因多態(tài)性可能影響腫瘤細(xì)胞對鉑類藥物化療的敏感性[11]。XRCC1基因編碼區(qū)Arg399Gln密碼子位于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Poly ADP-ribose polymerase， PARP）結(jié)合區(qū)域，其基因突變可導(dǎo)致編碼的氨基酸結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使編碼蛋白的BER過程受到影響，從而影響腫瘤患者鉑類藥物的化療效果[5]。但現(xiàn)有研究的結(jié)果尚不一致，故筆者系統(tǒng)查閱了相關(guān)研究文獻(xiàn)，采用Meta分析方法分析了XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性對卵巢癌患者鉑類藥物化療敏感性及臨床預(yù)后的影響。

本文最終納入5項研究，共計681例卵巢癌患者。Meta分析結(jié)果顯示：（1）采用5種基因模型對XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性與卵巢癌患者對以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療敏感性的相關(guān)性進(jìn)行合并分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性與卵巢癌患者鉑類藥物化療敏感性無關(guān)。（2）在接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療后，XRCC1基因Arg399Gln位點突變型（Arg/Gln和Gln/Gln）卵巢癌患者的OS與野生型卵巢癌患者無明顯差異。（3）僅有1項研究報道了XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性對接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療的卵巢癌患者PFS的影響，故無法進(jìn)行合并分析。但該研究表明，XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性與卵巢癌患者PFS無關(guān)。

綜上所述，本次Meta分析顯示，XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性與卵巢癌患者對以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案的敏感性及其臨床預(yù)后無關(guān)，該位點多態(tài)性不能作為卵巢癌患者化療敏感性及臨床預(yù)后的判斷指標(biāo)。但本研究存在如下局限性：（1）納入研究的化療方案及化療周期存在差異；（2）納入研究均未考慮患者生活方式及生活水平對預(yù)后的影響；（3）納入研究均未考慮腫瘤分期對卵巢癌患者化療敏感性及臨床預(yù)后的影響，上述局限可能會對合并分析結(jié)果造成一定的影響；（4）納入研究只比較了Arg/Gln型與Arg/Arg型以及Gln/Gln型與Arg/Arg型卵巢癌患者的OS，故本次Meta分析僅能對共顯性基因模型進(jìn)行合并分析，無法對其他4種基因模型進(jìn)行評價；（5）納入研究僅有1項考察了XRCC1基因Arg399Gln位點多態(tài)性對卵巢癌患者PFS的影響，無法進(jìn)行合并分析。上述局限均可能會對最終結(jié)論造成一定的影響，故本研究結(jié)論仍需大樣本量、高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步驗證。

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（收稿日期：2017-10-18 修回日期：2018-03-18）

（編輯：張元媛）