吳農(nóng)田 徐蘭芹

〔摘要〕 目的 探討復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合他汀類藥物防治冠心?。–HD）患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后并發(fā)造影劑腎?。–IN）的效果及對血管功能的影響。方法 按隨機數(shù)字表法將行PCI術(shù)的194例CHD患者分成聯(lián)合組和對照組各97例。對照組予以水化+阿托伐他汀方案，聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸口服方案。觀察比較兩組患者手術(shù)前后腎功能損害指標(biāo)[血清肌酐（SCr）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）]、血管內(nèi)皮功能[內(nèi)皮素（ET）、肱動脈血管內(nèi)皮依賴性舒張功能（FMD）]、炎癥因子[白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）]檢測結(jié)果變化情況，比較其CIN發(fā)生率差異。結(jié)果 兩組患者術(shù)后血清SCr、ICAM-1水平均較術(shù)前明顯提高（P<0.01），但聯(lián)合組低于對照組（P<0.05）；CCr水平則較術(shù)前明顯降低（P<0.01），但聯(lián)合組高于對照組（P<0.05）。兩組患者術(shù)后血清ET、IL-6、IL-8水平均較術(shù)前明顯降低（P<0.01），且聯(lián)合組低于對照組（P<0.05）；FMD水平則較術(shù)前明顯提高（P<0.01），且聯(lián)合組高于對照組（P<0.05）。聯(lián)合組CIN發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05）。結(jié)論 復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿托伐他汀能有效降低CHD患者PCI術(shù)后CIN發(fā)生風(fēng)險，對減輕其腎臟損害程度、改善血管內(nèi)皮功能具有積極意義。

〔關(guān)鍵詞〕 冠心??；PCI；復(fù)方丹參滴丸；他汀類藥物；造影劑腎病；血管功能

〔中圖分類號〕R256.2；R541.4 〔文獻標(biāo)志碼〕B 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.03.025

Effects of Compound Danshen Dripping Pills Combined with Statins on Preventing Contrast-Induced Nephropathy in Patients with Coronary Heart Disease after PCI and its Influence on Vascular Function and Inflammatory State

WU Nongtian， XU Lanqin

（Cardiovascular Department， the Second Hospital of Weinan， Weinan， Shaanxi 714000， China）

〔Abstract〕 Objective To investigate the effects of compound Danshen dripping pills combined with statins in prevention and treatment of contrast induced nephropathy （CIN） in patients with coronary heart disease （CHD） after percutaneous coronary intervention （PCI） and the effect on vascular function. Methods 194 cases of patients with CHD treated by PCI were divided into the combined group and the control group by random number table method， 97 cases in each group. The control group were treated with hydration and atorvastatin， and the combined group were treated with compound Danshen dripping pills， on the basis of treatment in the control group. The changes of indexes of renal function damage [serum creatinine （SCr）， intercellular adhesion molecule-1 （ICAM-1）， creatinine clearance rate （Ccr）]， vascular endothelial function [endothelin （ET）， brachial artery endothelial dependent diastolic function （FMD）] and inflammatory factors [interleukin-6 （IL-6）， interleukin-8 （IL-8）] before and after treatment were compared between the two groups， and the difference in the incidence of CIN was recorded. Results After operation， levels of serum SCr and ICAM-1 in the two groups increased significantly （P<0.01）， and the levels in the combined group were lower than the control group （P<0.05）. After operation， CCr level significantly decreased， and the level in the combined group was higher than the control group （P<0.05）. After operation， levels of serum ET， IL-6 and IL-8 in the two groups significantly decreased （P<0.01）， and the levels in combined group were lower than the control group （P<0.05）. After operation， FMD levels increased significantly （P<0.01）， and the levels in the combined group were higher than the control group （P<0.05）. The incidence of CIN in the combined group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion Compound Danshen dripping pills combined with atorvastatin could effectively reduce the risk of CIN in patients with CHD after PCI， which is of positive significance in reducing the degree of renal damage and improving the vascular endothelial function.

〔Keywords〕 coronary heart disease； PCI； compound Danshen dripping pills； statins； contrast medium nephropathy； vascular function

隨著生活節(jié)奏的加快及生活結(jié)構(gòu)的改變，心血管疾病已成為威脅現(xiàn)代人生命健康安全的常見病而受到廣泛關(guān)注，如何有效改善冠心?。–HD）等心血管疾病患者的預(yù)后效果也成為各學(xué)者探究的熱點。由于CHD患者以中老年人為主要患病群體，常合并“三高”等腎血管致病因素，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）時使用的大劑量造影劑可增加其術(shù)后造影劑腎病（CIN）發(fā)生風(fēng)險[1]，于其預(yù)后恢復(fù)不利。復(fù)方丹參滴丸是一種兼具活血化瘀、行氣止痛功效的純中藥制劑，CHD患者用藥后能改善血液微循環(huán)狀態(tài)，對減輕炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)程度，保護缺血、缺氧細胞功能等有利[2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸中的丹參、三七等中藥材有一定腎損傷緩解作用[3]，可能對預(yù)防CIN的發(fā)生有一定價值。對此，本研究選取194例CHD患者為受試對象，以探討復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合他汀類藥物防治CHD患者PCI術(shù)后并發(fā)CIN的效果及對血管功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月至2016年6月于本院行PCI術(shù)的194例CHD患者為受試對象，均經(jīng)影像檢查確診[4]，符合《心血管疾病防治指南和共識2014》[5]中CHD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及《實用心臟外科學(xué)》[6]中PCI相關(guān)治療適應(yīng)癥，年齡為38～68歲，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他器質(zhì)性病變、臟器功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、糖尿病等內(nèi)分泌疾病、意識障礙、精神疾病或惡性腫瘤者；（2）過敏體質(zhì)或相關(guān)藥物禁忌證者；（3）中途轉(zhuǎn)院、意外死亡、更改治療方案或依從性不佳者；（4）孕期或哺乳期婦女；（5）年齡不足30歲或超過70歲者。按隨機數(shù)字表法將194例CHD患者分成聯(lián)合組和對照組各97例。聯(lián)合組中男、女分別為58、39例；平均年齡（52.4±5.4）歲；入組生化指標(biāo)檢測結(jié)果：血清肌酐（SCr）（76.6±16.4） μmol/L、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）（266.5±56.3） ng/mL、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）（92.9±20.3） mL/min；既往史：高血壓55例，高血脂癥40例，腎功能不全6例；CHD家族史48例。對照組中男、女分別為58、39例；平均年齡（52.4±5.4）歲；入組生化指標(biāo)檢測結(jié)果：血清SCr（76.9±16.2） μmol/L、ICAM -1（267.2±56.1） ng/mL、Ccr（93.1±20.2） mL/min；既往史：高血壓52例，高血脂癥43例，腎功能不全7例；CHD家族史50例。兩組患者上述基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均參考《實用心臟外科學(xué)》[6]中相關(guān)要求予以經(jīng)橈動脈PCI治療，平均手術(shù)時間（50.2±8.6） min，平均造影劑使用量（87.4±11.7） mL。術(shù)前、術(shù)后6～12 h時將等滲生理鹽水按照1 mL/（kg·h）的速度水化治療，心功能不全或左室射血分?jǐn)?shù)<45%者以0.5 mL/（kg·h）的速度水化治療；術(shù)前3 d口服阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：20 mg），40 mg/（次·d）；術(shù)后長期口服阿托伐他汀20 mg/（次·d）+硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，規(guī)格：75 mg]，75 mg/（次·d）。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸口服方案：復(fù)方丹參滴丸（天士力制藥集團股份有限公司，規(guī)格：25 mg/粒），術(shù)前3 d口服，20粒/次，3次/d；術(shù)后持續(xù)口服，10粒/次，3次/d，持續(xù)30 d。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察比較兩組手術(shù)前后腎功能損害指標(biāo)（SCr、ICAM-1、Ccr）、血管內(nèi)皮功能[內(nèi)皮素（ET）、肱動脈血管內(nèi)皮依賴性舒張功能（FMD）]、炎癥因子[白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）]檢測結(jié)果變化，記錄其CIN（排除其他腎臟損傷因素且造影劑暴露后72 h內(nèi)血清SCr升高25%以上或超過44.2 μmol/L即診斷為CIN）[7]發(fā)生率差異。

1.4 指標(biāo)檢測方法

兩組患者均于PCI術(shù)前、術(shù)后72 h時常規(guī)采集外周靜脈血5 mL，3 500 r/min離心15 min，取血清使用AU680自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司提供），經(jīng)肌氨酸氧化酶法檢測血清SCr水平，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測ICAM-1水平，參考公式：Ccr=[（140-年齡）×體質(zhì)量（kg）×0.85（女性）/72×SCr（μmol/L）][7]計算Ccr水平；經(jīng)ELISA法檢測ET、IL-6、IL-8水平；參考Celermajer法[8]檢測FMD。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

將文中相關(guān)數(shù)據(jù)輸入至統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0中進行分析，計數(shù)資料采用“%”表示，行？字2檢驗；計量資料采用“x±s”表示，行t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)前后腎功能損害指標(biāo)比較

術(shù)后，兩組患者血清SCr、ICAM-1水平均較術(shù)前明顯提高（P<0.01），但聯(lián)合組低于對照組（P<0.05）；CCr水平則較術(shù)前明顯降低（P<0.01），但聯(lián)合組高于對照組（P<0.05），見表1。

2.2 兩組手術(shù)前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

術(shù)后，兩組患者血清ET水平均較術(shù)前明顯降低（P<0.01），且聯(lián)合組低于對照組（P<0.05）；FMD水平則較術(shù)前明顯提高（P<0.01），且聯(lián)合組高于對照組（P<0.05），見表2。

2.3 兩組手術(shù)前后炎癥因子指標(biāo)比較

術(shù)后，兩組患者IL-6、IL-8水平均較術(shù)前明顯降低（P<0.01），且聯(lián)合組低于對照組（P<0.05），見表3。

2.4 兩組術(shù)后CIN發(fā)生率比較

術(shù)后，聯(lián)合組CIN發(fā)生率為4.1%（4/97），明顯低于對照組的14.4%（14/97），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（？字2=6.124，P=0.013）。

3 討論

隨著CHD患病率的遞增，我國每年接受PCI術(shù)緩解病情的CHD患者人數(shù)也逐年增多，CIN這類因大劑量使用造影劑而引起的醫(yī)源性疾病發(fā)病率也隨之升高[9]，成為威脅患者預(yù)后恢復(fù)效果的又一常見因素受到廣泛關(guān)注。

臨床研究認(rèn)為CIN的發(fā)生機制復(fù)雜，可能與造影劑損害腎小管上皮細胞、致腎臟血流動力學(xué)改變及引起腎髓質(zhì)缺氧等因素相關(guān)[10]。鄭華等[11]也在報道中指出，慢性腎功能不全、大劑量使用造影劑等是CIN發(fā)生的主要危險因素。以中老年人為主要患病群體的CHD患者所占比例較大，發(fā)生CIN的風(fēng)險也明顯增高，不僅可延長PCI術(shù)后住院時間，增加患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重時還可導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的腎功能損害，于患者健康安全不利。

阿托伐他汀鈣片是一種心血管疾病常用調(diào)脂藥物，能通過抑制甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶活性，達到調(diào)節(jié)機體血脂狀態(tài)、穩(wěn)定斑塊的目的[12]。隨著臨床研究的深入，部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)強化他汀類藥物能降低PCI術(shù)后CIN風(fēng)險，可能與術(shù)前大劑量使用阿托伐他汀能通過抗炎、改善腎臟血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)一氧化氮濃度、減少活化的氧自由基、減輕機體氧化應(yīng)激反應(yīng)等方式發(fā)揮腎臟保護作用相關(guān)[13]。本研究也就此予以分析，發(fā)現(xiàn)兩組患者在水化治療聯(lián)合強化他汀類藥物后，SCr、ICAM-1、Ccr等腎臟損害指標(biāo)、IL-6、IL-8等炎癥因子水平均明顯改善，CIN發(fā)生率也較低；但予以此方案的對照組患者各指標(biāo)改善幅度不及聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸的聯(lián)合組患者突出，則表明，在水化+強化他汀類藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸能進一步發(fā)揮其腎臟保護作用，對PCI患者的術(shù)后恢復(fù)有利。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CHD的發(fā)生與臟腑功能紊亂致氣滯血瘀證相關(guān)，而CIN則為大劑量造影劑進入機體后累及腎臟，使得藥毒內(nèi)蘊致濁毒淤塞腎絡(luò)而致病[14]。臨床治療時需以散瘀活絡(luò)為治則，以達到理想的治療效果。復(fù)方丹參滴丸作為一種由丹參、冰片、三七等中藥材構(gòu)成的中成藥物，以活血祛瘀的丹參為君藥，輔以散瘀止血、消腫定痛的三七和消腫止痛、清熱散毒的冰片，諸藥合用可共奏化瘀、止痛、開竅、活血之功，于CHD患者病情轉(zhuǎn)歸有利?，F(xiàn)代藥理研究也證實，復(fù)方丹參滴丸具有一定抗炎、改善血液流變學(xué)狀態(tài)、抗氧化、調(diào)節(jié)血小板參數(shù)的作用[15]，能改善腎臟血液微循環(huán)，以促進腎臟毛細血管壁彈性恢復(fù)、調(diào)節(jié)腎臟微循環(huán)結(jié)構(gòu)電荷達到腎臟保護的目的。其君藥丹參的有效成分丹參酮具有修復(fù)損傷血管內(nèi)膜及清除氧自由基的雙向免疫調(diào)節(jié)作用，用藥后可改善腎臟血液灌注狀態(tài)，對減輕腎小球動脈阻力、增強腎小球灌注量等有利[16]。而臣藥三七的有效成分三七總皂苷則是抗炎的良物。其能通過阻礙炎癥細胞因子及細胞間質(zhì)積聚的方式減輕腎小管間質(zhì)損害程度[17]，以達到腎保護目的。本研究也證實，聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸的聯(lián)合組患者腎臟損害程度、抗炎效果及血管內(nèi)皮功能改善效果均明顯優(yōu)于對照組患者，且術(shù)后CIN發(fā)生率低于對照組，表明復(fù)方丹參滴丸具有一定的腎臟保護作用，對減輕PCI術(shù)后CIN發(fā)生風(fēng)險有利。

本研究雖取得一定成果，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿托伐他汀方案在PCI患者CIN預(yù)防方面有較高價值，對患者預(yù)后恢復(fù)有利；但受樣本量偏小、受試者個體差異（年齡、耐受情況、藥物敏感性等）等因素影響，仍有部分結(jié)論有深入探究空間，可擴大樣本量并盡可能排除相關(guān)干擾因素后予以進一步分析，以此獲得更嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的報道結(jié)果。

綜上所述，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿托伐他汀能有效減輕CHD患者腎臟損害程度、改善血管內(nèi)皮功能，對降低其PCI術(shù)后CIN發(fā)生風(fēng)險具有積極意義。

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