李倩倩 李勝開

【摘要】抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎（AAV）是一類多系統(tǒng)受累的自身免疫性小血管炎，其臨床表現(xiàn)不典型，常伴多系統(tǒng)損害，未治療者預(yù)后差。近年來(lái)由于糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，AAV患者的生存率明顯提高，從致命性疾病成為一種伴有進(jìn)行性器官損傷和功能障礙的慢性復(fù)發(fā)性疾病，如何完善對(duì)患者的個(gè)體化長(zhǎng)期管理是目前面臨的主要問(wèn)題。為此，該文對(duì)AAV患者的臨床評(píng)估、相關(guān)并發(fā)癥的治療及預(yù)防進(jìn)行綜述，以供臨床醫(yī)師參考。

【關(guān)鍵詞】抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎；評(píng)估；并發(fā)癥；預(yù)后

【Abstract】Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides （AAV） is a type of multiple systemic autoimmune vasculitis with atypical clinical manifestations， which is constantly complicated with multiple systemic damage. The clinical prognosis of AAV patients is poor if left untreated. In recent years， the survival rate of AAV patients has been significantly enhanced due to widespread usage of glucocorticoids and immunosuppressants. AAV has evolved from a fatal disease into a chronic recurrent condition accompanied by progressive organ injury and dysfunction. At present， how to improve the long-term individualized management of AAV patients is a challenging issue. Hence， clinical evaluation， prevention and treatment of relevant complications of AAV patients were summarized in this article， aiming to provide reference for clinicians.

【Key words】Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides；

Assessment； Complication； Prognosis

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎（AAV）是一類多系統(tǒng)受累的自身免疫性小血管炎，約80%的患者血清ANCA呈陽(yáng)性。依據(jù)2012年Chapel Hill會(huì)議對(duì)血管炎分類的最新定義，AAV分為顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）[1]。AAV以中老年人多見，可累及腎、肺等多器官及系統(tǒng)，未經(jīng)治療的患者1年病死率達(dá)80%。由于AAV早期癥狀無(wú)特異性，亦有因誤診、漏診而延誤治療的病例報(bào)道[2]。近年來(lái)，隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)水平的提高以及糖皮質(zhì)激素（激素）和免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，AAV的5年生存率提高至82%[3]。AAV由致命性疾病轉(zhuǎn)變成慢性病，其長(zhǎng)期生活質(zhì)量與疾病反復(fù)發(fā)作以及治療相關(guān)并發(fā)癥等導(dǎo)致的慢性累積損害密切相關(guān)。本文主要對(duì)AAV患者的臨床評(píng)估、相關(guān)并發(fā)癥的治療與預(yù)防等方面研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

一、AAV的臨床評(píng)估

AAV是一種慢性復(fù)發(fā)性炎性疾病，使用評(píng)估工具對(duì)病情的活動(dòng)度、慢性累積損害及患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，有利于個(gè)體化臨床管理。

1.疾病活動(dòng)度

目前對(duì)AAV活動(dòng)度的評(píng)估以伯明翰血管炎活動(dòng)評(píng)分（BVAS）應(yīng)用最為廣泛，定義為對(duì)過(guò)去4周內(nèi)出現(xiàn)的、由于血管炎活動(dòng)引起新的或者更嚴(yán)重的異常情況，根據(jù)器官受累及疾病活動(dòng)度進(jìn)行評(píng)分。該評(píng)分由Luqmani等于1994年提出，共9大系統(tǒng)、71項(xiàng)，經(jīng)多年改進(jìn)，目前有2個(gè)修訂版本：①BVAS2003，共62項(xiàng)，較為簡(jiǎn)化；②針對(duì)WG的BVAS/WG，特異性較高，更能反映疾病活動(dòng)度。BVAS作為一種有效而實(shí)用的評(píng)估方法，已被大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，且被推薦作為判斷病情緩解或復(fù)發(fā)的測(cè)量指標(biāo)。有研究顯示，初始的BVAS與疾病的累積損害程度呈正相關(guān)，且評(píng)分高者預(yù)后欠佳[4]。

2.慢性累積損害

慢性累積損害定義為由瘢痕引起的不可逆損害，與疾病活動(dòng)不同，它可使病情惡化，但對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)差，區(qū)分兩者可避免過(guò)度治療。Exley等（1997年）提出的血管炎損傷指數(shù)（VDI）是一個(gè)可以將疾病活動(dòng)與慢性損害分開的評(píng)估工具。VDI評(píng)價(jià)項(xiàng)目與BVAS有重疊，但其意義不同：VDI中的損害指在診斷后發(fā)生且至少存在3個(gè)月（若診斷之前就存在，當(dāng)其明顯惡化時(shí)才予評(píng)分），對(duì)同一患者而言，VDI分?jǐn)?shù)在一段時(shí)間內(nèi)會(huì)累積增加或者保持穩(wěn)定；損害并不一定由血管炎引起，可以是其他疾病或者治療不良反應(yīng)導(dǎo)致，但是只要存在且在診斷后發(fā)生，則可評(píng)分，不必去追究原因。一項(xiàng)來(lái)自歐洲血管炎研究組（EUVAS）的長(zhǎng)期隨訪研究顯示，慢性損害在疾病早期就可發(fā)生，且發(fā)生頻率逐漸增加，診斷6個(gè)月后VDI>5分患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯上升[5]。

3.生活質(zhì)量

隨著對(duì)慢性病患者生活質(zhì)量的日益重視，有學(xué)者提出了與健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQOL）這一概念。有研究顯示，AAV患者的生活質(zhì)量低于健康個(gè)體，與風(fēng)濕性疾病、腎臟病等慢性病患者相當(dāng)[6]。疲勞、抑郁、慢性損傷和超重是導(dǎo)致約25%原來(lái)具有工作能力的AAV患者失業(yè)的重要因素[7]。AAV患者的生活質(zhì)量可以用健康狀況調(diào)查表（SF-36）、歐洲五維健康量表（EQ-5D）等進(jìn)行調(diào)查分析。

AAV是病情反復(fù)變化的復(fù)雜疾病，運(yùn)用上述量表對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的精確評(píng)估能為選擇更好的治療方案和判斷預(yù)后提供依據(jù)，這在疾病的長(zhǎng)期管理過(guò)程中是非常重要的，但這項(xiàng)工作復(fù)雜繁重，對(duì)臨床醫(yī)師而言是一個(gè)挑戰(zhàn)。

二、AAV相關(guān)并發(fā)癥

激素和免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用明顯提高了AAV患者的生存率，但是其早期相關(guān)的白細(xì)胞減少和感染以及長(zhǎng)期患病帶來(lái)的惡性腫瘤和心血管疾病等并發(fā)癥不容忽視。

1.感染

Flossmann等[8]報(bào)道，感染是AAV患者第1年內(nèi)最主要的死因（48%），其中以下呼吸道感染和非特異性敗血癥多見，這與免疫抑制劑使用引起的淋巴細(xì)胞減少相關(guān)。AAV感染的病原體中，細(xì)菌約占62%，易導(dǎo)致肺炎、蜂窩織炎及敗血癥；病毒感染約占36%，皰疹病毒常見，雖多不危及生命，但其導(dǎo)致的疼痛及繼發(fā)細(xì)菌感染均給患者帶來(lái)不良影響。一些機(jī)會(huì)性感染也常發(fā)生，以真菌性肺炎最常見，其余如結(jié)核、巨細(xì)胞病毒、李斯特菌感染等。亦有AAV合并由乳頭多瘤空泡病毒（JCV）引起的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病報(bào)道[9]。

2.血栓形成與心腦血管并發(fā)癥

在AAV患者中，靜脈血栓形成并不罕見，其機(jī)制可能與蛋白酶3和其他絲氨酸蛋白酶在體內(nèi)引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)凝血和加速血栓形成有關(guān)。AAV患者在疾病活動(dòng)期的靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)明顯高于一般人群[10]。有學(xué)者報(bào)道1例EGPA合并指端缺血壞疽的罕見病例，經(jīng)華法林抗凝治療后壞疽明顯好轉(zhuǎn)[11]。因此，應(yīng)定期評(píng)估AAV患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)行抗凝治療。

AAV患者罹患心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高2～4倍，其患腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)亦高。有研究顯示，通過(guò)心電圖和UCG檢查，62%的EGPA患者和46%的GPA患者有心臟異常，正常人群僅為20%，且在平均隨訪（53±18）個(gè)月后，這些患者的心血管病死率明顯增加[12]。高血栓形成率、血管內(nèi)皮受損、長(zhǎng)期使用激素導(dǎo)致的高血壓病、高血糖等均可能是AAV患者發(fā)生心腦血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。

3.惡性腫瘤

腫瘤的發(fā)生可能與免疫系統(tǒng)受損，免疫抑制劑的直接致癌性和慢性免疫刺激導(dǎo)致組織惡變有關(guān)。有研究表明，用常規(guī)免疫抑制劑治療的AAV患者腫瘤發(fā)生率約為一般人群的1.6～2.4倍，其中以膀胱癌、非黑色素瘤皮膚癌、白血病和淋巴瘤較常見[13]。AAV患者長(zhǎng)期使用環(huán)磷酰胺導(dǎo)致膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且可引起不可逆的性腺衰竭，該風(fēng)險(xiǎn)隨著使用劑量的累積而上升。

三、AAV相關(guān)并發(fā)癥的治療與預(yù)防管理

如何應(yīng)對(duì)或者盡量避免以上這些與治療相關(guān)的并發(fā)癥，這在AAV患者的長(zhǎng)期管理中是亟待解決的問(wèn)題。一方面應(yīng)盡量減少藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)，另一方面也要繼續(xù)探索新型生物靶向治療藥物。

1.減少或替代激素的使用

激素的使用是AAV治療的重要進(jìn)步，但大量應(yīng)用會(huì)帶來(lái)慢性累積損害[14]。有研究顯示激素快速減量方案并不比標(biāo)準(zhǔn)減量方案差，且可降低感染和高血糖的風(fēng)險(xiǎn)[15]。目前一項(xiàng)低劑量激素誘導(dǎo)血管炎緩解的研究（NCT02198248）正在日本進(jìn)行，該研究在隨機(jī)設(shè)計(jì)方案中比較了2種激素給藥方案[0.5 mg/（kg·d）或1 mg/（kg·d）開始]聯(lián)合利妥昔單抗對(duì)AAV進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療的效果，其結(jié)果備受期待。另有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于65歲以上的AAV患者，低劑量的激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療的緩解率與常規(guī)治療方案相近，且可降低嚴(yán)重不良事件發(fā)生率[16]。

AAV活動(dòng)期中補(bǔ)體C5a的致病性已被確認(rèn)，C5a受體抑制劑CCX168是目前最有可能取代激素治療的小分子口服藥物[17-18]。美國(guó)ChemoCentryx公司研究顯示，CCX168聯(lián)合低劑量的激素甚至完全替代激素與環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用的療效不劣于激素與環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)組合。目前對(duì)CCX168在AAV的誘導(dǎo)緩解治療中的臨床安全性和療效評(píng)估臨床試驗(yàn)正在美國(guó)進(jìn)行（NCT02222155）。另有研究顯示EGPA患者使用奧馬珠單抗也可減少激素的用量[19]。

2.改善環(huán)磷酰胺給藥途徑

EUVAS的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究納入了149例AAV患者，在激素治療基礎(chǔ)上隨機(jī)分成2組，分別接受環(huán)磷酰胺靜脈沖擊和口服治療[20]。結(jié)果表明，2組的誘導(dǎo)緩解率相似，但靜脈沖擊療法的環(huán)磷酰胺累積劑量小，感染、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)的發(fā)生率低。

3.減少環(huán)磷酰胺劑量或使用其替代物

2016年6月EULAR聯(lián)合歐洲腎臟協(xié)會(huì)、歐洲透析和移植協(xié)會(huì)對(duì)AAV的治療推薦進(jìn)行了更新：①對(duì)新發(fā)的危及器官或生命的AAV患者進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療時(shí)，推薦激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗的方案[21]。利妥昔單抗是用于AAV 誘導(dǎo)緩解治療的新型免疫抑制劑，主要通過(guò)特異性清除B細(xì)胞發(fā)揮作用，其與激素聯(lián)合使用不劣于基于環(huán)磷酰胺的方案，且對(duì)反復(fù)復(fù)發(fā)和難治性AAV的療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺[22]。②對(duì)非危及器官的AAV患者進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療時(shí)，推薦激素聯(lián)合甲氨蝶呤或嗎替麥考酚酯（MMF）治療。雖然口服甲氨蝶呤療效不劣于環(huán)磷酰胺，但對(duì)病情控制較差，可用于未累及重要臟器者。③為維持AAV患者的緩解，推薦小劑量激素聯(lián)合硫唑嘌呤或利妥昔單抗或甲氨蝶呤或MMF進(jìn)行治療，并且至少維持24個(gè)月。雖然環(huán)磷酰胺用于AAV維持治療效果已被認(rèn)可，但毒性較大使其使用受限。來(lái)氟米特在維持緩解方面可能比甲氨蝶呤更有效，但其不良反應(yīng)較多，可作為二線選擇。④對(duì)危及器官或生命的嚴(yán)重AAV復(fù)發(fā)患者，其治療推薦同新發(fā)患者；對(duì)新發(fā)或復(fù)發(fā)的AAV患者，一旦出現(xiàn)快速進(jìn)展性腎小球腎炎，血清肌酐≥500 μmol/L或者彌漫性肺泡出血，應(yīng)考慮血漿置換治療。另有新型生物制劑如阿侖珠單抗、英夫利昔單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗等用于治療AAV的相關(guān)報(bào)道，但仍需多中心、大樣本的研究驗(yàn)證療效及評(píng)估不良反應(yīng)。

4.預(yù)防性使用抗生素

因感染是AAV患者重要死因，當(dāng)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于300×106/L時(shí)，推薦預(yù)防性使用抗生素[23]。GPA患者上呼吸道普遍有金黃色葡萄球菌定植，使用磺胺甲唑可使GPA的復(fù)發(fā)減少60%，還可預(yù)防卡氏肺孢子蟲感染[24]。進(jìn)行疫苗接種可以預(yù)防肺炎鏈球菌及流行性感冒病毒感染，但嚴(yán)重免疫抑制的患者慎用；使用抗病毒藥物可以預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染；有HBV感染者，可使用拉米夫定預(yù)防肝炎活動(dòng)。在治療開始前，還應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行肺結(jié)核篩查。

四、影響AAV患者預(yù)后的相關(guān)因素

由Guillevin等（1996年）提出的五因素評(píng)分（FFS）系統(tǒng)是最早用于評(píng)估AAV預(yù)后的量表。與BVAS、VDI不同，F(xiàn)FS是在確診時(shí)根據(jù)所觀察到的臨床和生物學(xué)指標(biāo)參數(shù)預(yù)測(cè)患者的生存預(yù)后，有助于臨床醫(yī)師在疾病初期系統(tǒng)地評(píng)價(jià)疾病的嚴(yán)重性，必要時(shí)還可幫助選擇適合的治療方案。近年來(lái)隨著對(duì)AAV研究的深入，更多的與疾病復(fù)發(fā)及預(yù)后相關(guān)的因素得到關(guān)注。一項(xiàng)對(duì)126例AAV患者的研究顯示，肺部受累和ANCA滴度水平的升高均與疾病的復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[25]。診斷前存在合并癥的GPA患者病死率明顯升高[26]。PR3-ANCA陽(yáng)性者比MPO-ANCA陽(yáng)性者的腎臟預(yù)后更好，但組間病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。不同的病理組織學(xué)分型生存率從高至低依次為局灶型、硬化型、混合型、新月體型[28]。多項(xiàng)血清學(xué)標(biāo)志物水平隨著病情緩解而變化[29]。 一項(xiàng)基于老年AAV患者的研究數(shù)據(jù)顯示，患者低血清白蛋白水平與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[30]。

五、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，在對(duì)AAV患者的長(zhǎng)期管理中，我們應(yīng)該全面地對(duì)疾病活動(dòng)度和累積損害進(jìn)行評(píng)估，更好地識(shí)別并發(fā)癥及其原因并進(jìn)行積極預(yù)防和治療，對(duì)患者短期和長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行合理的預(yù)測(cè)，采用更優(yōu)化的個(gè)體化治療方案改善患者的整體預(yù)后。但目前仍有許多尚待解決的問(wèn)題，譬如維持治療應(yīng)持續(xù)的時(shí)間、在疾病的治療過(guò)程中能反映病情變化的具有高靈敏度和特異度的血清學(xué)標(biāo)志物的探測(cè)、不同的治療方案對(duì)不同個(gè)體的療效和安全性等等，這些問(wèn)題的解決將有利于更好地評(píng)價(jià)及管理AAV患者。

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