李遠(yuǎn) 王晶 侯婷婷 周正 楊琳

250021 山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院檢驗(yàn)部（李遠(yuǎn)、侯婷婷、楊琳）；山東省胸科醫(yī)院檢驗(yàn)科（周正）

近年來，在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）和其他風(fēng)濕性疾病中，TNF-α拮抗劑起到了重要的作用[1]。TNF-α是抗結(jié)核病感染的重要細(xì)胞因子[2]。RA患者使用TNF-α拮抗劑治療比只服用抗風(fēng)濕合成藥物治療患結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)率高4倍[3]。結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（TST）被用于檢測潛伏感染者已約一個(gè)世紀(jì)，但其存在局限性，一是于與卡介苗（BCG）、非結(jié)核分枝桿菌（NMT）有交叉反應(yīng)，可導(dǎo)致結(jié)果假陽性；二是，大部分患者接受TNF-α拮抗劑治療前已行免疫抑制治療，包括甲氨蝶呤（MTX）、糖皮質(zhì)激素等，這會引起TST試驗(yàn)假陰性率升高[4]。國外文獻(xiàn)報(bào)道，γ干擾素釋放試驗(yàn)（IGRAs）與TST相比，與結(jié)核感染的相關(guān)性更好，受BCG的影響更小[5-6]。IGRAs有T細(xì)胞斑點(diǎn)檢測（T-SPOT.TB）和潛伏性結(jié)核感染診斷（QFT）兩種方法，筆者通過Meta分析比較T-SPOT.TB、QFT與TST之間的優(yōu)劣和差異，評估IGRAs對RA患者潛伏性結(jié)核感染的診斷價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 文件檢索 本文檢索數(shù)據(jù)庫包括Cochrane圖書館、PubMed、EMBASE和中文數(shù)據(jù)庫。檢索詞：latent tuberculosis；QuantiFERON－TB；T－SPOT.TB；Rheumatoid Arthritis；interferon－γ release assays,CFP－10,ESAT－6；ELISPOT；TST。檢索策略表見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）RA患者、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）患者；（2）使用結(jié)核菌素試驗(yàn)為參照試驗(yàn)，IGRAs診斷潛伏性結(jié)核感染的文獻(xiàn)；（3）納入文獻(xiàn)研究人群中不包含HIV感染者；（4）IGRAs分別是T－SPOT.TB 和（或）QFT。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)的文獻(xiàn)；（2）沒有足夠的數(shù)據(jù)，如會議和摘要等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)及數(shù)據(jù)提取 依據(jù)Whiting等[7]制定的QUADAS來評價(jià)文獻(xiàn)的質(zhì)量，總共有14個(gè)標(biāo)準(zhǔn)分別是：（1）金標(biāo)準(zhǔn)；（2）金標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施；（3）疾病譜組成；（4）選擇標(biāo)準(zhǔn)；（5）金標(biāo)準(zhǔn)解讀偏倚；（6）臨床解讀偏倚；（7）多重參照偏倚；（8）部分參照偏倚；（9）混合偏倚；（10）待評價(jià)試驗(yàn)實(shí)施；（11）試驗(yàn)解讀偏倚；（12）疾病進(jìn)展偏倚；（13）退出病例；（14）難以解釋的試驗(yàn)結(jié)果。QUADAS質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見圖2。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：納入研究人群的特征資料、臨床資料、文獻(xiàn)發(fā)表信息、檢測數(shù)據(jù)結(jié)果、標(biāo)本類型、檢測方法等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Metadisc和Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)算優(yōu)勢比（OR）及 95%可信區(qū)間（95%CI），整體效果采用Z檢驗(yàn)；使用χ2和I2進(jìn)行異質(zhì)性分析，P值和I2評估異質(zhì)性大?。喝鬚＞0.1，I2≤50%，則認(rèn)為研究間無異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50%，則認(rèn)為研究間有異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 Q UADAS質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的情況 本文共納入文獻(xiàn)19篇，患者為4538例，其中7篇評價(jià)了TST與T－SPOT.TB，9篇評價(jià)TST與 QFT，3篇評價(jià)了 TST、QFT 與 T－SPOT.TB。詳見表1。

2.2 T－SPOT.TB與TST的分析結(jié)果 T－SPOT.TB與TST 的 OR 為 1.96（95%CI：1.65～2.33），結(jié)果說明在診斷潛伏性結(jié)核感染的RA患者時(shí)T－SPOT.TB方法優(yōu)于TST；異質(zhì)性檢驗(yàn) χ2=23.88，P＜0.05，I2=62.3%，說明研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性；整體效果檢驗(yàn)Z=7.71，P＜0.05，表明兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖3。

2.3 QFT與TST的分析結(jié)果 QFT與TST的OR為1.38（95%CI：1.20～1.60），結(jié)果說明在診斷潛伏性結(jié)核感染的RA患者時(shí)QFT方法優(yōu)于TST；異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=79.11，P＜0.05，I2=87.4%，說明研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性；整體效果檢驗(yàn)Z=4.51，P＜0.05，表明兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖4。

2.4 QFT與T－SPOT.TB的分析結(jié)果 QFT與T－SPOT.TB 的 OR 為 1.39（95%CI：0.98～1.97），結(jié)果說明在診斷潛伏性結(jié)核感染的RA患者時(shí)QFT方法優(yōu)于T－SPOT.TB；異質(zhì)性檢驗(yàn) χ2=1.59，P ＞0.05，I2=0.1%，說明研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性；整體效果檢驗(yàn)Z=1.87，P＞0.05，表明兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖5。

2.5 黃種人與白種人的分析結(jié)果 白種人與黃種人的OR 為 1.41（95%CI：1.28～1.59），結(jié)果說明白種人更易于檢測出潛伏結(jié)核感染的RA患者；異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=1.43，P＞0.01，I2=0.1%，說明研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性；整體效果檢驗(yàn)Z=1.63，P＞0.05，表明兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖6。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

3 討論

類風(fēng)濕性疾病患者由于自身免疫系統(tǒng)紊亂，機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，而其中接受TNF-α拮抗劑治療的患者更可能存在結(jié)核復(fù)燃的風(fēng)險(xiǎn)。我國是BCG高接種率及結(jié)核高發(fā)生率的國家，判斷類風(fēng)濕性疾病患者是否是結(jié)核潛在感染者，除了通過影像學(xué)檢查外，主要靠PPD試驗(yàn)，美國疾病預(yù)防和控制中心（CDC）以及世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦IGRAs作為潛伏性結(jié)核感染的篩檢[27-28]，IGRAs是一種有效的潛伏結(jié)核感染監(jiān)測手段，其診斷結(jié)核的假陽性結(jié)果發(fā)生率明顯低于TST，并且受機(jī)體免疫抑制狀態(tài)的干擾遠(yuǎn)低于TST[29]，可用于有免疫抑制危險(xiǎn)因素患者的結(jié)核篩查。

圖3 T S T與T-S P O T.T B的OR及95%CI

圖5 T-S P O T.T B與Q F T的OR及95%CI

RA患者接受免疫抑制治療后，引起TST試驗(yàn)假陰性升高，Park等[30]研究指出有32.6%TST陽性患者接受TNF拮抗劑治療后結(jié)核復(fù)燃。國外研究指出，TST試驗(yàn)不適合診斷RA患者中的潛伏性結(jié)核感染患者[4,31]，導(dǎo)致TST試驗(yàn)效果降低的機(jī)制尚不清楚，可能與RA患者體內(nèi)的異常免疫細(xì)胞功能有關(guān)[32]。在開始抗TNF治療前進(jìn)行潛伏性結(jié)核感染篩查，一些國家已經(jīng)出臺了針對TNF拮抗劑管理性治療指導(dǎo)方針，在我國RA患者接受TNF拮抗劑后TB感染監(jiān)測尚未建立，至今也沒有系統(tǒng)的評價(jià)RA患者中TST和IGRAs的診斷效能。本研究進(jìn)一步探討IGRAs與TST試驗(yàn)對RA患者潛伏結(jié)核感染的診斷價(jià)值。

圖4 T S T與Q F T的OR及95%CI

圖6 黃種人與白種人的OR及95%CI

通過本文分析，T－SPOT.TB和QFT結(jié)果陽性均提示有潛伏結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)的存在，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T－SPOT.TB、QFT分別與TST優(yōu)勢比為OR為1.96（95%CI:1.65～2.33）和 1.38（95%CI:1.20～1.60），并且 T－SPOT.TB 的優(yōu)勢比要高于QFT（1.96比1.38），表明在RA患者中診斷潛伏性結(jié)核感染效能T－SPOT.TB要優(yōu)于QFT。本文對T－SPOT.TB和QFT兩種方法比較（P＞0.05），提示無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能由于納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少的原因。隨著IGRAs方法的不斷更新，國內(nèi)外學(xué)者通過Meta分析來評價(jià)該方法診斷結(jié)核病價(jià)值，但是結(jié)果各不相同。原因由于BCG接種率的不同和人口特征，如區(qū)域和年齡等[33]。例如，Mandalakas等[34]報(bào)道QFT在診斷兒童患者結(jié)核感染時(shí)，OR 為 3.51（95%CI：1.85～6.66），T－SPOT.TB 在診斷兒童患者時(shí)的 OR 則為 1.31（95%CI：0.76～2.27），但T－SPOT.TB在診斷多器官移植患者時(shí)的OR則僅為0.38（95%CI：0.22～0.67）[35]。

Le Hang等[36]發(fā)現(xiàn)，QFT法檢測結(jié)核感染會隨著年齡的增加、BMI＜16.0，合并HIV感染和HLADRB1*0701等位基因的表達(dá)，引起結(jié)果的假陰性。國外研究表明，在未經(jīng)治療的活動性結(jié)核IGRAs的診斷效能較低，但治療后試驗(yàn)診斷效能增高，這表明活動性結(jié)核可能會抑制宿主的免疫反應(yīng)[37－39]，因此會影響IGRAs結(jié)果的準(zhǔn)確性。

本研究局限性。首先，本研究納入的文獻(xiàn)大部分來自結(jié)核感染低負(fù)擔(dān)國家，因此研究的結(jié)果可能不適用于結(jié)核高負(fù)擔(dān)國家，包括BCG高接種率國家。其次，本研究未探討RA患者后期隨訪時(shí)間使用TNF拮抗劑后，結(jié)核復(fù)燃率的高低。本次研究，由于無法獲得TST試驗(yàn)陽性臨界值的標(biāo)準(zhǔn)，因此不能排除因接種BCG引起的遲發(fā)型過敏反應(yīng)。

通過本研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者中篩查潛伏結(jié)核感染患者，IGRAs方法優(yōu)于TST方法，由于QFT方法比TSPOT.TB方法比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚不能評價(jià)哪種方法更適合檢測潛伏性結(jié)核感染，因此，在未來研究中還需進(jìn)一步探討。