徐陽(yáng) 袁凡恩 楊雪 楊吉安 劉寶輝 陳謙學(xué)

[摘要] 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤。血管生成是其重要特征之一，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在其中發(fā)揮重要作用。貝伐單抗能夠特異性地阻止血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與其受體的結(jié)合，從而抑制腫瘤的血管生成，使腫瘤血管正?；瘜?shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。但是在初診及復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤患者中治療效果不夠滿(mǎn)意，甚至還有耐藥現(xiàn)象。本文就血管生成機(jī)制、貝伐單抗的作用機(jī)制及近年來(lái)臨床試驗(yàn)和耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展展開(kāi)綜述，以期總結(jié)目前抗血管治療的研究成果，并預(yù)測(cè)下一步的研究方向。

[關(guān)鍵詞] 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；貝伐單抗；血管生成；抗血管生成；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；耐藥性

[中圖分類(lèi)號(hào)] R739.41 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）05（c）-0043-05

Research progress of Bevacizumab in human glioblastoma anti-angiogenesis

XU Yang YUAN Fan'en YANG Xue YANG Ji'an LIU Baohui▲ CHEN Qianxue▲

Department of Neurological Surgery， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] Glioblastoma is one of the most common primary malignant tumors in the central nervous system of adults. Angiogenesis is one of the most important hallmarks of glioblastoma， and vascular endothelial growth factor plays a key role in this process. Bevacizumab is a monoclonal antibody that can specifically prevent the combination of vascular endothelial growth factor and its receptor， thereby inhibiting the formation of tumor blood vessels and normalizing the tumor blood vessels to achieve anti-tumor effect. However， the effects of Bevacizumab in newly diagnosed and recurrent glioblastoma are not as satisfied as expected， furthermore， some cases occurred resistance. This paper reviews the research progress of the mechanism of angiogenesis， mechanism of Bevacizumab and its clinical trails and resistance mechanism in recent years， hoping to summarize the research achievements of anti-vascular therapy， and predict the next research direction.

[Key words] Glioblastoma； Bevacizumab； Angiogenesis； Anti-angiogenesis； Vascular endothelial growth factor； Resistance

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)、最致命的原發(fā)性惡性腫瘤[1-2]。目前標(biāo)準(zhǔn)治療包括最大限度地切除腫瘤，并在隨后進(jìn)行放療及替莫唑胺化療。盡管近年來(lái)手術(shù)以及其他多種治療策略上都取得了重大的進(jìn)步，但是患者的整體生存時(shí)間仍然只有1年左右[3]。

血管生成是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的重要特征，近年來(lái)有越來(lái)越多的研究關(guān)注血管生成，其目前是藥物治療的重要靶點(diǎn)。而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是一種非常重要的影響血管生成的因子，尤其是在膠質(zhì)瘤中高表達(dá)[4]。貝伐單抗是一種VEGF的單克隆抗體，目前在美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)其用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療，但因?yàn)槠潆S機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果并未提示可以提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者整體生存率，因此其地位與作用還不夠明確。本文就貝伐單抗在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中抗血管生成的研究相關(guān)結(jié)果展開(kāi)綜述，以期讓人們更全面地了解貝伐單抗在抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的作用與進(jìn)展，并為下一步研究指明方向。

1 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的血管生成

腫瘤通過(guò)多種途徑促進(jìn)血管生成滿(mǎn)足自身血液供應(yīng)的需要，主要有以下幾點(diǎn)機(jī)制：①血管生成即新生血管從已經(jīng)存在的血管中出芽生長(zhǎng)；②血管選用即腫瘤細(xì)胞向已經(jīng)存在的血管生長(zhǎng)和遷移；③血管套疊；④血管擬態(tài)即腫瘤細(xì)胞通過(guò)自身變形和基質(zhì)重塑形成無(wú)內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋的且由細(xì)胞外基質(zhì)界定的微循環(huán)管道；⑤招募內(nèi)皮細(xì)胞的祖細(xì)胞；⑥腫瘤的干細(xì)胞分化形成內(nèi)皮細(xì)胞[5-7]。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的血管在功能和結(jié)構(gòu)上都是異常的，主要表現(xiàn)為血管直徑的不一致，具有高度的滲透性，基底膜增厚并且迂曲不規(guī)則。這些特征可以導(dǎo)致病理組織中的缺氧區(qū)域觀察到偽柵欄樣壞死，這也是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的重要特征之一。Jain等[8]提出低氧狀態(tài)和血管生成與腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲具有重要的聯(lián)系，其中低氧狀態(tài)可以升高低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的表達(dá)，從而造成VEGF升高，同時(shí)這將促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲性、遺傳的不穩(wěn)定性、干細(xì)胞樣表型轉(zhuǎn)化、內(nèi)皮間質(zhì)化，甚至對(duì)周?chē)奈h(huán)境產(chǎn)生免疫抑制作用，基于此機(jī)制目前臨床上的藥物主要是貝伐單抗。除了VEGF之外，還有其他促血管生成因子參與到膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的血管生成中，包括肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血小板源生長(zhǎng)因子和血管生成素[9-11]。同時(shí)，血管生成也可以通過(guò)不依賴(lài)低氧誘導(dǎo)的信號(hào)通路，如MAPK和PI3K通路[12]。總之有很多通路參與了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤血管生成的過(guò)程，也因此為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤抗血管生成造成了困難，但同時(shí)也提供了多種靶標(biāo)。

2 貝伐單抗的作用機(jī)制

貝伐單抗是一種重組人源性IgG1單克隆抗體（93%人源抗體結(jié)構(gòu)區(qū)，7%鼠源結(jié)構(gòu)區(qū)）與VEGF亞型結(jié)合具有高親和性和高度的特異性，并且通過(guò)阻斷VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體Flt-1（VEGFR-1）和KDR（VEGFR-2）的結(jié)合從而降低VEGF的生物活性。而VEGF通過(guò)旁分泌機(jī)制促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、存活和遷移，這一系列的變化通過(guò)血腦屏障的泄露導(dǎo)致紊亂血管形成。Pope等[13]研究表明，VEGF的高表達(dá)以及隨后的血管生成直接會(huì)影響到血管密度以及腫瘤的分級(jí)。

部分有關(guān)貝伐單抗的研究表明其能抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)，最初提出的相關(guān)機(jī)制可能是通過(guò)減少腫瘤的灌注量從而剝奪腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)并減少其供氧，而Winkler等[14]研究發(fā)現(xiàn)在一部分接受貝伐單抗治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，貝伐單抗通過(guò)抑制VEGFR2增加腫瘤的氧化作用及血流灌注，可能會(huì)改善腫瘤對(duì)放療的敏感性。Groot等[16]研究表明，貝伐單抗通過(guò)抑制VEGF修剪不正常的血管，并且使血管正?；蛊溆蓡螌拥膬?nèi)皮細(xì)胞組成。這種血管正?；梢愿纳平M織的氧化作用，同時(shí)增強(qiáng)藥物的作用，并且這種重建的血腦屏障可以減輕腫瘤周?chē)茉葱运[[15]，通過(guò)減輕腫瘤的水腫和占位效應(yīng)，從而在一定程度上減少糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。但是這個(gè)過(guò)程通常比較短暫，被稱(chēng)作“假反應(yīng)”，對(duì)于患者的存活期并沒(méi)有過(guò)多的益處。除了能夠?qū)崿F(xiàn)血管的正?；?，貝伐單抗具有直接抗腫瘤的作用，并且在一些動(dòng)物模型中表現(xiàn)出限制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移，增加細(xì)胞對(duì)于化療藥物如細(xì)胞毒性藥物的敏感性[17-18]。

3 貝伐單抗在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的應(yīng)用

美國(guó)食品安全局（FDA）于2009年批準(zhǔn)貝伐單抗用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的單藥治療[19]。但是具體的療效卻仍沒(méi)有明確的結(jié)論，近年來(lái)有大量的臨床實(shí)驗(yàn)逐漸開(kāi)展，其中包括貝伐單抗用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和初診膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。

3.1 貝伐單抗在復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的應(yīng)用

Kreisl等[20]將膠質(zhì)瘤的患者隨機(jī)分成兩組，分別為貝伐單抗組（85例）和貝伐單抗聯(lián)合伊立替康組（82例），結(jié)果顯示貝伐單抗組和貝伐單抗聯(lián)合伊立替康組的客觀有效率（ORR）分別為28.2%和37.8%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）分別為42.6%和50.3%，中位整體生存率分別為9.2、8.7個(gè)月。Friedman等[21]研究的單藥治療組包括48例患者，其ORR和PFS-6分別為35%和29%，中位整體存活時(shí)間為7.75個(gè)月。然而盡管BRAIN和NCI給出了充分的數(shù)據(jù)進(jìn)行說(shuō)明，但是缺少不使用貝伐單抗的對(duì)照組，從而缺乏有效的證據(jù)說(shuō)明其對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抗腫瘤效應(yīng)。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證貝伐單抗的作用，近年來(lái)進(jìn)行了許多貝伐單抗與其他化療藥物如卡鉑、索馬西尼等聯(lián)合使用的臨床實(shí)驗(yàn)。李剛等[22]在12例復(fù)發(fā)性人腦膠質(zhì)瘤患者中使用貝伐單抗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)疾病的控制率達(dá)到100%，這個(gè)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明了貝伐單抗聯(lián)合化療治療國(guó)人復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤是安全的，也有一定的療效。隨后，王家祺等[23]在54例患者的治療中使用貝伐單抗與替莫唑胺聯(lián)合化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組和對(duì)照組的疾病有效率（RR）分別為37%和26%，治療組顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明這種聯(lián)合化療優(yōu)于替莫唑胺的單獨(dú)使用。同樣，Taal等[24]的隨機(jī)臨床2期實(shí)驗(yàn)將148例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)患者隨機(jī)分為羅氮芥組、貝伐單抗組以及聯(lián)合治療組，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組得到了明顯的改善，PFS-6為41%，而羅氮芥組、貝伐單抗組分別為11%和18%，聯(lián)合治療組9個(gè)月的整體存活率達(dá)到59%，羅氮芥組和貝伐單抗組分別為43%和38%，同樣也得到了改善。這個(gè)研究的意義首先在于其設(shè)置了只使用貝伐單抗的對(duì)照組，其次這是第一個(gè)說(shuō)明貝伐單抗聯(lián)合其他藥物治療優(yōu)于貝伐單抗單藥治療的實(shí)驗(yàn)。但是同樣也有些化療藥物的聯(lián)合使用并不能改善治療效果，Lee等[25]進(jìn)行的臨床2期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；敢种苿┎⒉荒芨纳颇z質(zhì)母細(xì)胞瘤的6個(gè)月PFS。

3.2 貝伐單抗在初診膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的應(yīng)用

近年來(lái)Vredenburgh等[26]在單組臨床2期實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺和放療的中位PFS達(dá)到3～14個(gè)月將近標(biāo)準(zhǔn)的2倍之多，但是在總體生存期上并沒(méi)有顯著的改善。Chinot等[27]和Gilbert等[28]分別進(jìn)行了有安慰劑對(duì)照組的臨床3期實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明PFS相比于對(duì)照組增加了40%～71%，但是治療組與對(duì)照組的總體生存率（OS）沒(méi)有明顯的差異。重要的是，盡管兩個(gè)研究均假設(shè)了可能與治療效果有關(guān)的臨床和分子生物學(xué)上的因素，但是均沒(méi)有找出一個(gè)亞組能夠從貝伐單抗的治療上獲得收益。Herrlinger等[29]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，在表達(dá)DNA修復(fù)酶MGMT的膠質(zhì)瘤患者中使用貝伐單抗加伊立替康與標(biāo)準(zhǔn)化治療的替莫唑胺，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合伊立替康的PFS為9.7個(gè)月，相比于對(duì)照組（5.99個(gè)月）明顯增加，然而OS分別為17.5個(gè)月和16.6個(gè)月，無(wú)明顯差異，但仍為一組亞群的患者提供了可供選擇的治療方案。盡管如此，這些仍在進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)可能提供通過(guò)貝伐單抗聯(lián)合其他化療藥物治療獲得更好效果的基因特征亞組。

4 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)貝伐單抗的耐藥機(jī)制

在腫瘤的治療當(dāng)中，不可避免地會(huì)出現(xiàn)耐藥的情況，而且發(fā)生這種情況的患者很多是由于缺乏有效的治療手段而很快死亡。同樣，盡管抗血管生成治療短期能夠取得較好的效果，但是效果并不持久，因此對(duì)于耐藥性的研究就顯得非常重要。

多種促血管生成生長(zhǎng)因子表達(dá)的增加是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)貝伐單抗產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制之一。這些生長(zhǎng)因子包括成纖維生長(zhǎng)因子、血管生成素、血小板生長(zhǎng)因、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1-α等[30]。比如Kioi等[31]研究發(fā)現(xiàn)，血管生成素通過(guò)直接與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合可以促進(jìn)新生的血管生長(zhǎng)和存活。在腫瘤微環(huán)境中，這些促血管生長(zhǎng)因子的增加會(huì)促進(jìn)不依賴(lài)VEGF的血管生成，同時(shí)會(huì)進(jìn)一步招募來(lái)促血管生成的髓樣細(xì)胞如單核細(xì)胞等[32]。其次，Lu等[17]發(fā)現(xiàn)這些生長(zhǎng)因子可以促進(jìn)腫瘤向間質(zhì)化轉(zhuǎn)變，并且增加膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的侵襲性。Piao等[33]研究表明，膠質(zhì)瘤細(xì)胞暴露在長(zhǎng)期慢性的抗血管生成治療時(shí)，多種標(biāo)志物提示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生間質(zhì)化改變，并且增加腫瘤的侵襲性，因此患者接受不恰當(dāng)?shù)目寡苌芍委煏?huì)造成更差的預(yù)后。

多種血管生成機(jī)制也是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)貝伐單抗產(chǎn)生耐藥性的重要機(jī)制之一。血管共生如前所述是腫瘤利用已經(jīng)存在的腦部血管增加自身的血供，Tabouret等[34]研究表明，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通過(guò)SDF-1α/CXCR4可以促進(jìn)血管共生，同時(shí)增強(qiáng)細(xì)胞的侵襲性。血管擬態(tài)如前所述，是一種不依賴(lài)于VEGF通過(guò)與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用所形成的一種血管腔的模式，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中存在大量的無(wú)血管內(nèi)皮卻有紅細(xì)胞的管腔[35]，這也表明血管擬態(tài)是貝伐單抗耐藥的一種潛在機(jī)制。

目前有研究表明，通過(guò)阻斷Ang-2可以減緩抗VEGF單藥治療的耐藥性，若同時(shí)阻斷VEGFA和Ang2會(huì)有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)，貝伐單抗抗血管生成可能與Ang2/Tie2信號(hào)通路有關(guān)[36-37]。Groot等[38]也提出在抗血管生成治療中可能會(huì)增加STAT3信號(hào)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及腫瘤微環(huán)境中增強(qiáng)，抑制該信號(hào)的表達(dá)有望提高抗血管生成治療的效率。

5 小結(jié)與展望

近年來(lái)抗血管生成治療發(fā)展迅速，其中貝伐單抗成為腫瘤抗血管生成中的主要藥物，但是在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抗血管生成治療中仍存在較多的問(wèn)題。

盡管貝伐單抗可以在一定程度上延長(zhǎng)患者的PFS，而對(duì)患者總體生存時(shí)間未見(jiàn)明顯提升，且目前缺少大樣本的臨床試驗(yàn)研究。之后的臨床試驗(yàn)應(yīng)更加注重適合使用貝伐單抗的最佳人群，最好確定相關(guān)的基因亞型，同時(shí)也應(yīng)注重使用貝伐單抗的最佳劑量和最佳時(shí)機(jī)。目前對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)貝伐單抗耐藥的機(jī)制還不完全明確，但是越來(lái)越多的研究指出，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的血管生成是通過(guò)多種復(fù)雜的信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的，同時(shí)還涉及血管生成的多種機(jī)制，這使得貝伐單抗的單藥治療受到了局限，因此在之后的研究中應(yīng)考慮貝伐單抗與其他藥物聯(lián)合實(shí)現(xiàn)抗血管生成的治療效果。

綜上所述，通過(guò)貝伐單抗抑制抗血管生成，在治療復(fù)發(fā)亦或是初診的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中仍具有重要的意義，需要對(duì)血管生成的機(jī)制有更加深入的了解，并且更加細(xì)化不同患者的基因亞型，為治療提供更多的有效靶點(diǎn)，這樣才能更好地提高貝伐單抗的治療效率。

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（收稿日期：2017-11-06 本文編輯：張瑜杰）