蔡高術(shù)， 謝玉寶， 施梅姐， 趙朋濤， 池曉玲

(廣東省中醫(yī)院肝病科， 廣州 510120)

肝硬化腹水是肝硬化進(jìn)展至失代償期的主要表現(xiàn)，病情較重，西醫(yī)治療的療效不佳，而中醫(yī)藥治療往往可以取得較好的療效。嶺南地區(qū)(廣東、廣西、海南三省區(qū))因其有別于其他地域的地理因素、氣候特點(diǎn)、體質(zhì)特征及文化背景，孕育了具有鮮明地方特色的嶺南醫(yī)學(xué)[1-2]，使得中醫(yī)藥在肝硬化腹水的治療用藥方面形成了特定的規(guī)律。筆者通過收集1996-2016年近20年嶺南地區(qū)運(yùn)用中醫(yī)藥治療肝硬化腹水方面的相關(guān)文獻(xiàn)，采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對其治療用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié)分析，以便更好地傳承和發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥學(xué)術(shù)。

1 資料與方法

1.1資料來源以“肝硬化腹水”為主題詞，“中醫(yī)藥治療”、“中醫(yī)治療”、“中藥治療”為副主題詞檢索1996年1月-2016年12月《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》及《中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫》收錄的嶺南地區(qū)中醫(yī)治療肝硬化腹水的相關(guān)文獻(xiàn)。入選標(biāo)準(zhǔn):1996-2016年嶺南地區(qū)有關(guān)中醫(yī)治療肝硬化腹水的臨床報(bào)道、臨床研究和實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)，均須有明確的方藥記載。排除標(biāo)準(zhǔn):有方名無藥物記載者；綜述文章；2篇或2篇以上所載方與藥完全相同的文獻(xiàn)，僅取其中1篇；一稿多投的文獻(xiàn)，僅取其中1篇。

1.2文獻(xiàn)整理方法僅統(tǒng)計(jì)方劑組成藥物，加減藥物不予統(tǒng)計(jì)；中成藥所含中藥不明者或不完整者不予錄用；中藥名稱、功能分類和歸經(jīng)均參照新世紀(jì)全國高等中醫(yī)藥校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》和《中藥大辭典》所載標(biāo)準(zhǔn)整理，一味藥有數(shù)種歸經(jīng)者，按數(shù)種歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)。

1.3數(shù)據(jù)挖掘方法首先運(yùn)用Excel表進(jìn)行方藥數(shù)據(jù)錄入，然后運(yùn)用SPSS 24.0軟件對處方中用藥信息進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析和聚類分析，最后使用IBM SPSS Modeler 18對用藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1總體用藥分析本研究共納入84篇論文，方劑共89首，藥物共138味，藥物使用頻次共1 036次。其中補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、理氣藥共占74.71%。需要指出的是，這138種藥物中無竅藥、涌吐藥、殺蟲止癢藥及拔毒生肌藥(表1)。

2.2使用頻次最高的藥物分析使用頻次最高的前20種中藥的總頻次為633次，總頻率為61.10%。其中補(bǔ)虛藥7種，總頻次為250次，總頻率為24.13%；利水滲濕藥5種，總頻次為181次，總頻率為17.47%；活血化瘀藥3種，總頻次為75次，總頻率為7.24%；理氣藥2種，總頻次為58次，總頻率為5.59%(表2)。

表1 肝硬化腹水所用藥物的類別頻數(shù)及頻率表

表2 使用頻次最高的前20種中藥頻數(shù)及頻率表

2.3藥物歸經(jīng)分析藥物歸經(jīng)涉及12個(gè)臟腑，使用頻次共計(jì)2 708次，從高到低以脾經(jīng)、肝經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)、心經(jīng)為多，共占 84.49%(表3)。

表3 肝硬化腹水所用藥物的歸經(jīng)頻數(shù)及頻率表

2.4藥物性味分析所有藥物涉及11種藥味，出現(xiàn)的總頻次為1 620次，甘味、苦味、辛味位居前3位，共占81.36%(表4)。所有藥物涉及9種藥性，出現(xiàn)的總頻次為1 036次，前3位的溫、平、寒藥性共占71.23%(表5)。

表4 肝硬化腹水所用藥物的藥味頻數(shù)及頻率表

2.5藥物毒性分布情況研究中涉及的138味藥物的毒性大小依次為：有毒、小毒、無毒，其中有毒及小毒的藥物共13味。有毒性的具體藥物及頻次為；①小毒：桃仁(13)、土鱉蟲(7)、水蛭(2)、貫眾(1)、龍葵(1)、七葉一枝花(1)、蟋蟀(1)、猛老虎(1)；②有毒：甘遂(4)、牽牛子(3)、半夏(1)、芫花(1)、虻蟲(1)，提示嶺南地區(qū)治療肝硬化腹水運(yùn)用毒性藥物較少，有毒及小毒藥物累計(jì)頻率僅為3.58%，說明嶺南地區(qū)對肝硬化腹水用藥的選擇還是比較謹(jǐn)慎的(表6)。

表5 肝硬化腹水所用藥物的藥性頻數(shù)及頻率表

表6 藥物毒性分布表

2.6聚類分析根據(jù)上述對藥物性味歸經(jīng)及功效等頻數(shù)分析，選用使用頻數(shù)>10的26味中藥進(jìn)行聚類分析。運(yùn)用聚類分析中的K-均值聚類法，將藥物聚為4類，結(jié)果見表7。

表7 藥物聚類結(jié)果

2.7關(guān)聯(lián)規(guī)則分析采用IBM SPSS Modeler 18對中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，試圖發(fā)現(xiàn)潛在的藥對組合。設(shè)置最低支持度10%，最小置信度80%，最大前項(xiàng)為10，對中藥進(jìn)行二階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。分析提示二階關(guān)聯(lián)規(guī)則一共有46個(gè)，其中支持度最高的是茯苓→白術(shù)，其支持度為82.558%，置信度為84.507%。支持度前20的結(jié)果見表8。

3 討論

肝硬化腹水屬于中醫(yī)“臌脹”范疇，是中醫(yī)內(nèi)科“風(fēng)勞臌膈”四大疑難癥之一，病因雖多，但病理總屬肝、脾、腎三臟功能失調(diào)， 氣、 血、 水停聚腹中所致。

表8 支持度前20的藥物內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則項(xiàng)集

從近20年嶺南地區(qū)中醫(yī)對肝硬化腹水的用藥統(tǒng)計(jì)的結(jié)果可以看出，補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、理氣藥最為常用，四者累計(jì)頻率為74.71%，提示在嶺南地區(qū)肝硬化腹水的主要病理因素為正虛、濕阻、血瘀、氣滯，這與嶺南地區(qū)獨(dú)特的自然氣候、地理環(huán)境及當(dāng)?shù)厝巳后w質(zhì)、飲食起居、生活習(xí)慣等因素密切相關(guān)。由于嶺南地區(qū)地處南方沿海，屬熱帶亞熱帶氣候，日照時(shí)間長，降雨量大，春夏明顯長于秋冬，潮濕天氣多見，《嶺南衛(wèi)生方》指出：“嶺南既號炎方，而又瀕海，地卑而土薄，炎方土薄，故陽燠之氣常泄，瀕海地卑，故陰濕之氣常盛”?！夺t(yī)碥》進(jìn)一步闡述：“嶺南地卑土薄，土薄則陽氣易泄，人居其地，腠疏汗出，氣多上壅。地卑則潮濕特盛，晨夕昏霧，春夏淫雨，人多中濕，肢體重倦，病多上脘郁悶，胸中虛煩，腰膝疼痛，腿足寒厥，”并指出嶺南人“冒雨臥濕，嵐瘴薰蒸，外感濕氣”、“飲食之濕，脾土所生之濕本乎人，皆自內(nèi)出”。綜上所述，嶺南地區(qū)特有的炎熱潮濕的地理氣候環(huán)境可直接或間接地影響人的生理功能及病理變化。長居濕熱之地，又常冒雨涉水，導(dǎo)致外濕困脾；再加上嶺南地區(qū)人們因氣候炎熱多偏好食生冷寒涼之品，苦寒?dāng)∥競ⅲ脛t易于耗傷脾胃陽氣，水濕不得溫化，進(jìn)而寒濕內(nèi)生，故臨床上常見脾虛兼濕型體質(zhì)。近年社會(huì)的競爭不斷加劇，尤其是嶺南地區(qū)地處國家開放的前沿，各種競爭異常激烈，人們的心理狀態(tài)普遍不佳，肝氣郁結(jié)常見，易致氣滯血瘀。本研究發(fā)現(xiàn)，在所用的138種藥物中，補(bǔ)虛藥居第1位，占30.89%，包括補(bǔ)氣、補(bǔ)血、補(bǔ)陰、補(bǔ)陽諸類藥物，其中以補(bǔ)氣藥為主，白術(shù)、黃芪、甘草、黨參為主要藥物，分居所有藥物的第1、3、9、13位，四者頻率高達(dá)17.56%，提示嶺南醫(yī)家治療肝硬化腹水最常用補(bǔ)氣法，最常用健脾益氣藥。利水滲濕藥居第2位，占20.56%，其中以利水消腫藥最為常用，提示嶺南地區(qū)多雨潮濕，濕邪泛濫，但南人體弱，不宜猛攻逐水，應(yīng)注意祛邪不傷正，故多用性緩的利水滲濕藥，而峻猛的瀉下藥僅占2.12%?；钛鏊帯⒗須馑幏治坏?、4位，提示氣滯血瘀是嶺南地區(qū)肝硬化腹水常見的病理類型之一。氣為血之帥，血為氣之母，氣行則血行，氣滯則血瘀，血瘀又可加重氣滯，氣滯、血瘀互為因果。氣滯則水停，同樣，《金匱要略》指出“血不利則為水”， 《血證論》云: “血積既久，其水乃成?！薄夺t(yī)碥》認(rèn)為：“氣、水、血三者，病常相因。有先病氣滯而后血結(jié)者，有先病血結(jié)而后氣滯者，有先病水腫而后血隨敗者?！币虼?，在肝硬化腹水的治療上須注重行氣活血的應(yīng)用。

歸經(jīng)是指藥物對于機(jī)體某部分的選擇性作用，根據(jù)藥物歸經(jīng)選擇藥物可以提高臨床用藥的準(zhǔn)確性?！端貑枴吩疲骸爸T濕腫滿，皆屬于脾?！币蚱⑻撝码蛇x入脾經(jīng)藥物?！峨s病源流犀燭》云：“臌脹……或因怒氣傷肝，漸蝕其脾，脾虛之極，故陰陽不交；清濁相混，隧道不通，郁而為熱，熱留為濕，濕熱相生，故其腹脹大?！庇衷疲骸坝幸驊n思太過而成者，必二便不利，脈虛澀，腸鳴而脹?！鼻橹臼д{(diào)肝郁致臌可選入肝經(jīng)藥物。《格致余論》指出：“今也……房勞致虛，……遂成脹滿，經(jīng)曰鼓脹是也?！币蚍縿谀I虛致臌可選入腎經(jīng)藥物。這提示臟腑功能減退或失調(diào)是肝硬化腹水的基本病機(jī)，根據(jù)病變臟腑選用相應(yīng)歸經(jīng)藥物是其治療的基本法則。在本研究中發(fā)現(xiàn)，嶺南地區(qū)治療肝硬化腹水的藥物歸經(jīng)涉及12個(gè)臟腑，主要?dú)w五臟經(jīng)和胃經(jīng)，此六經(jīng)共占84.49%，而脾經(jīng)及胃經(jīng)分居第1、4位，共占33.08%，這提示嶺南地區(qū)肝硬化腹水的主要病變臟腑為脾胃，治療亦以固護(hù)脾胃為先。

在研究中發(fā)現(xiàn)，嶺南地區(qū)治療肝硬化腹水的中藥中甘味、苦味和辛味藥物占了絕大多數(shù)，三者共占81.36%。其中甘味居第1位，占35.56%，甘味藥擅補(bǔ)能和，補(bǔ)虛和中，從根本上治療肝硬化腹水?？辔段痪拥?位，占27.47%，苦，可以瀉下水濕，亦能燥濕，均可祛濕邪外出。辛味居第3位，占18.33%，辛善行，有行氣活血的作用，肝硬化腹水的患者多有氣滯血瘀，用辛味藥可使氣血運(yùn)行通暢。由此可見，補(bǔ)虛、祛濕、行氣、活血是嶺南地區(qū)治療肝硬化腹水的主要方法。四氣中，平性藥的用藥頻率高達(dá)23.26%，加上微寒、微溫，以上3種藥性藥物的累積頻率高達(dá)48.75%，而大寒、大熱及熱性藥的累計(jì)用藥頻率僅為2.51%。從上述統(tǒng)計(jì)可以看出，嶺南地區(qū)治療肝硬化腹水以和為貴、以平為期，甚少使用大寒大熱之品。

由藥物聚類分析結(jié)果可以看出，C1類藥物以健脾活血利濕為主；C2類藥物以利水消腫為主；C3類藥物以理氣活血、清熱利濕為主；C4類藥物僅為甘草，可益氣補(bǔ)中、清熱解毒、調(diào)和藥性。由此總結(jié)，嶺南地區(qū)治療肝硬化腹水的主要治法有：健脾祛濕、疏肝理氣、活血利水。也可以從藥物的聚類反推嶺南地區(qū)肝硬化腹水的常見病機(jī)為：氣虛、瘀血、水濕內(nèi)聚，兼有氣滯、濕熱等。

關(guān)聯(lián)規(guī)則是數(shù)據(jù)挖掘中最常用的研究方法之一。在中醫(yī)藥領(lǐng)域中關(guān)聯(lián)分析方法以頻數(shù)分析為基礎(chǔ)，得出治療某一疾病共同出現(xiàn)頻率高的兩種藥物，進(jìn)而從中分析出現(xiàn)其中一味藥物時(shí)同時(shí)出現(xiàn)另一味藥物的條件概率，由此兩點(diǎn)作為判斷是否能稱為藥物配伍的統(tǒng)計(jì)依據(jù)[3]。從本研究中關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果看，嶺南地區(qū)治療肝硬化腹水的方劑中支持度最高的高頻藥對是茯苓和白術(shù)，茯苓味甘、淡，性平，擅補(bǔ)脾虛而利滲，《用藥心法》指出：“茯苓，淡能利竅，甘以助陽，除濕之圣藥也。味甘平補(bǔ)陽，益脾逐水，生津?qū)??！卑仔g(shù)甘溫補(bǔ)中，苦溫燥濕，既能補(bǔ)脾益氣，又能燥濕利水，健脾力強(qiáng)，補(bǔ)多于散，為“脾臟補(bǔ)氣健脾第一要藥”，茯苓與白術(shù)相配可有效行健脾利水消腫之功。從置信度來看，茯苓對白術(shù)的置信度為84.507%，表明當(dāng)方子中出現(xiàn)茯苓時(shí)，出現(xiàn)白術(shù)的幾率為84.507%。置信度最高的藥對為茯苓與柴胡，達(dá)92.000%，說明現(xiàn)代嶺南地區(qū)醫(yī)家在用茯苓時(shí)，常配伍柴胡以疏肝健脾，增強(qiáng)利水消腫之力。此外，藥物間關(guān)聯(lián)度最好的20組藥對中，均為健脾補(bǔ)虛藥分別與補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、理氣藥、清熱藥的配伍，很好地體現(xiàn)了嶺南地區(qū)肝硬化腹水的主要病機(jī)及在此基礎(chǔ)上形成的治則治法。

通過總結(jié)和梳理近20年嶺南地區(qū)中醫(yī)治療肝硬化腹水的用藥規(guī)律， 可以看出，近20年嶺南地區(qū)中醫(yī)治療肝硬化腹水主要從正虛、濕阻、血瘀、氣滯辨證治療，這是由疾病本身及嶺南地區(qū)的地域特點(diǎn)所共同決定的。因此在臨證中只有在全面考慮，綜合分析，準(zhǔn)確辨證的基礎(chǔ)上堅(jiān)持因人因時(shí)因地制宜，靈活運(yùn)用，恰當(dāng)選藥，才能使肝硬化腹水的治療獲得良效。