牛巖，趙澎△，蔡春泉，舒劍波

Rett綜合征主要表現(xiàn)為早期神經(jīng)發(fā)育的退化，累及運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知及社交能力，常有刻板運(yùn)動(dòng)和癲癇發(fā)作。FOXG1（fork head box protein G1）基因突變所致的先天性Rett綜合征變異型是本病較為罕見的一型，臨床表現(xiàn)與其他突變相比有其特殊性，且目前尚無(wú)有效治療手段。我院收治了1例臨床確診病例，對(duì)其基因型與臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析，為臨床診斷此疾病提供參考。

1 病例報(bào)告

患兒 女，11個(gè)月齡，因自幼精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，于2016年5月16日就診于我院?；純合堤?產(chǎn)1足月陰道分娩，出生體質(zhì)量2.9 kg，其母親否認(rèn)孕期異常及圍生期窒息史?；純鹤杂拙襁\(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，就診時(shí)豎頸仍欠穩(wěn)定，不會(huì)翻身；運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)、認(rèn)知、社交能力嚴(yán)重落后于同齡兒水平。患兒吃輔食較少，自入院前3個(gè)月至入院期間，母乳量不足，體質(zhì)量增長(zhǎng)緩慢，僅增加800 g；睡眠時(shí)間短，易醒；喜歡吃手，喜愛(ài)摸索衣領(lǐng)、被褥等物，經(jīng)常伸舌；未報(bào)告可疑的癲癇發(fā)作事件?；純焊改阁w健，非近親結(jié)婚，家中無(wú)類似病史。入院時(shí)體格檢查：頭圍40.5 cm，前囟已閉，略見連眉，鼻頭稍圓，硬腭弓高，小下頜，目光不注視，呼之不應(yīng)，不能逗笑?？梢娝窖壅?，顱神經(jīng)查體未見明顯異常，頸軟。四肢主動(dòng)活動(dòng)少，雙上肢肌張力減低，下肢肌緊張不全，雙側(cè)膝腱反射活躍，雙側(cè)巴氏征陰性。雙手中線位活動(dòng)可，能互握，但主動(dòng)抓物意識(shí)差，頻繁吃手，見刻板樣摸索動(dòng)作。俯臥位僅能雙肘支撐挺身，輔助翻身欠靈活，扶坐不能，疊腰狀。扶站時(shí)雙下肢過(guò)伸、尖足。輔助檢查：血生化指標(biāo)大致正常。血液氨基酸譜、酯酰肉堿譜及尿液有機(jī)酸分析未見明顯異常。染色體核型46，XX。神經(jīng)電生理檢查：視覺(jué)誘發(fā)電位右側(cè)潛伏期大致正常，波幅降低，左側(cè)正常；體感誘發(fā)電位示四肢皮層段異常；聽覺(jué)誘發(fā)電位、四肢肌電圖、神經(jīng)電圖未見異常。Gesell量表提示各測(cè)試功能區(qū)發(fā)育商嚴(yán)重落后于正常同齡兒水平：適應(yīng)性27，粗大運(yùn)動(dòng)19，精細(xì)運(yùn)動(dòng)24，語(yǔ)言22，個(gè)人?社交10。國(guó)際評(píng)分系統(tǒng)（International Scoring System，ISS）評(píng)分[2]23分。腦電圖（EEG）：主要異常為雙側(cè)枕區(qū)可見稍多散發(fā)中幅尖波（圖1）。頭顱磁共振成像（MRI）主要表現(xiàn)：額頂葉腦回發(fā)育不良，胼胝體細(xì)?。▓D2）?；驕y(cè)序：獲得患者家屬知情同意后，采集患兒及其父母外周血2 mL[枸櫞酸鉀（EDTA）抗凝]，提取基因組DNA，采用靶向基因捕獲二代測(cè)序法對(duì)遺傳代謝病進(jìn)行測(cè)序，并對(duì)患兒及其父母進(jìn)行一代測(cè)序驗(yàn)證；同時(shí)應(yīng)用CytoScan HD芯片行染色體微陣列分析（Chromosome Microarray Analyze，CMA）。結(jié)果顯示：位于14q12的FOXG1基因有c.506dupG，p.G169Gfs*286雜合突變，該重復(fù)突變可導(dǎo)致移碼，進(jìn)一步引起蛋白質(zhì)序列的異常以及功能的改變。經(jīng)驗(yàn)證其父母FOXG1基因均為野生型（圖3），CMA檢測(cè)未檢測(cè)到有臨床意義的拷貝數(shù)變異。

本例隨訪至今，目前29個(gè)月齡，僅能進(jìn)食流質(zhì)食物，且進(jìn)食時(shí)間長(zhǎng)，總量低，偶有嗆咳，便秘，大便2 d 1次。體格發(fā)育顯著落后于同齡兒水平，身高90 cm（＜P10）、體質(zhì)量12.5 kg（＜P3）?？勺灾鞣恚胁荒塥?dú)坐，可短距離腹爬，雙踝關(guān)節(jié)攣縮，背屈受限，未見脊柱及髖關(guān)節(jié)畸形。16個(gè)月齡時(shí)有1次無(wú)誘因強(qiáng)直?陣攣樣發(fā)作病史，發(fā)作間期腦電如前。追視及注意力較前稍改善，雙手有主動(dòng)抓物意識(shí)，但不能完成抓握過(guò)程。

2 討論

Rett綜合征主要表現(xiàn)為早期神經(jīng)發(fā)育的退化，累及運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知及社交能力，伴有刻板運(yùn)動(dòng)，常有癲癇發(fā)作。經(jīng)典的Rett綜合征是X連鎖顯性遺傳，與MECP2（methyl?CpG binding protein 2）基因突變有關(guān)。另有一些變異的表現(xiàn)型與Rett綜合征非常相似，多為常染色體顯性遺傳，如先天起病型、嬰兒期癲癇起病型、語(yǔ)言保留型等，后經(jīng)研究證實(shí)，其中一些變異型與其他基因的突變有關(guān)，如CDKL5（cyclin?dependent kinase?like 5）基因及 FOXG1 基因[1]。FOXG1基因在端腦結(jié)構(gòu)的發(fā)育及形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用，該基因編碼一種轉(zhuǎn)錄抑制蛋白，其表達(dá)局限于胎兒及成人的腦和睪丸，在腦發(fā)育過(guò)程中，限定可以形成端腦的區(qū)域，如端腦神經(jīng)上皮、視網(wǎng)膜鼻側(cè)半以及視神經(jīng)表達(dá)。FOXG1突變及其基因周圍的異常均可引起發(fā)育性腦功能障礙。該基因的缺失、突變或失活與先天性Rett綜合征變異型的發(fā)生相關(guān)[2]。與其他基因型相比，該表型突出表現(xiàn)為先天或早期起病、獲得性小頭、語(yǔ)言功能嚴(yán)重受損、注意力缺陷、社交障礙、癲癇、喂養(yǎng)困難、身高體質(zhì)量發(fā)育落后、嚴(yán)重的刻板運(yùn)動(dòng)、手功能及整體精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯[3]。

Fig.1 The awake EEG of the patient圖1 患兒清醒腦電圖

Fig.2 Brain magnetic resonance imaging of the child圖2 患兒頭顱磁共振成像

Fig.3 Genetic sequencing results of the patient and her parents圖3 患兒及其父母基因測(cè)序圖

以“Rett syndrome，F(xiàn)OXG1 mutation”或“Rett綜合征，F(xiàn)OXG1基因突變”為關(guān)鍵詞，對(duì)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)及美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)中心（NCBI）、生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（Pubmed）自建庫(kù)至2018年2月發(fā)表論文進(jìn)行檢索，共檢索到相關(guān)論文20篇，其中因包含混雜因素、病例資料不完善或不明確、部分論文及簡(jiǎn)報(bào)資料不完整等原因，最終入選10篇。其中符合FOXG1基因突變且符合先天性Rett綜合征變異型臨床診斷病例，包含本例共19例（男2例，女17例），除2例[4，10]未獲得父母血樣及確切家族史證據(jù)外，其余病例均無(wú)顯性家族史，共發(fā)現(xiàn)19例FOXG1基因突變，其中9例為移碼突變，5例為無(wú)義突變，5例錯(cuò)義突變，臨床表現(xiàn)詳見表1。

綜合上述文獻(xiàn)報(bào)道及本例患兒臨床表現(xiàn)，F(xiàn)OXG1基因突變所致19例Rett綜合征變異型，除1例[8]未詳細(xì)描述起病時(shí)間外，其余18例均在6個(gè)月齡以內(nèi)起??；所有病例[4?13]均描述了確切的先天或者獲得性小頭，多數(shù)病例報(bào)道了額葉及胼胝體發(fā)育不良[4?12]；同時(shí)，患兒可能存在睡眠障礙、注意力缺陷、刻板樣上肢運(yùn)動(dòng)，手功能障礙等表現(xiàn)。上述癥狀從臨床表型上體現(xiàn)了FOXG1基因在胎兒期及早期腦發(fā)育的重要意義[4]。除個(gè)別病例[9?12]外，大多數(shù)病例報(bào)道了不同程度、不同形式的癲癇發(fā)作，包括嬰兒痙攣樣發(fā)作[6，11]。在癲癇發(fā)作的預(yù)后方面，絕大多數(shù)FOXG1基因相關(guān)癲癇可通過(guò)3種以下抗癲癇藥物控制，以達(dá)長(zhǎng)期無(wú)臨床發(fā)作狀態(tài)，預(yù)后較CDKL5基因突變病例輕[6]。除1例[6]外，其余患者均描述了明確的肌張力障礙癥狀，該患兒在7歲時(shí)可勉強(qiáng)行走，且穩(wěn)定性差，其他患者均未獲得步行能力，少數(shù)長(zhǎng)期隨訪病例顯示患兒持續(xù)處于臥床狀態(tài)[11?12]。吞咽過(guò)程中，口期及咽喉期相關(guān)肌肉多為隨意運(yùn)動(dòng)肌，亦存在相應(yīng)的肌張力障礙。吞咽障礙是導(dǎo)致患兒體格發(fā)育障礙的主要原因，也是針對(duì)此類患者臨床工作的重要內(nèi)容，應(yīng)作為長(zhǎng)期隨訪及診療方案的重要內(nèi)容。多數(shù)病例[4，6?13]描述了吞咽、喂養(yǎng)困難、營(yíng)養(yǎng)不良，部分大齡病例采用長(zhǎng)期鼻飼、消化道造瘺等方式以改善整體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[9，12]。因長(zhǎng)期隨訪病例較少，樣本中僅少數(shù)大齡病例報(bào)道了脊柱側(cè)突、足內(nèi)翻以及關(guān)節(jié)攣縮的問(wèn)題[9?12]，提示在臨床工作中應(yīng)注意早期預(yù)防相關(guān)骨骼畸形的發(fā)生。

對(duì)于FOXG1基因突變所致先天性Rett綜合征變異型，目前尚無(wú)有效的治療措施，在臨床確診后應(yīng)進(jìn)行綜合康復(fù)管理，以盡可能地提高患兒生存質(zhì)量。具體內(nèi)容包括：認(rèn)知、言語(yǔ)、心理、運(yùn)動(dòng)等多方面整體康復(fù)；對(duì)癲癇發(fā)作、肌張力障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)行藥物干預(yù)；采取適當(dāng)?shù)姆绞礁纳莆桂B(yǎng)，從而改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)；注意早期預(yù)防骨骼畸形等。

本例患兒臨床表現(xiàn)主要為精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后及倒退，頭圍小，癲癇發(fā)作和刻板的手部摸索動(dòng)作，肌張力不全，額葉、胼胝體發(fā)育不良以及腦電圖異常等，ISS評(píng)分23分，符合先天性Rett綜合征變異型診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。基因測(cè)序結(jié)果提示FOXG1基因c.506dupG，p.G169Gfs*286雜合突變，該重復(fù)突變可致移碼，進(jìn)而引起蛋白質(zhì)序列異常及功能改變，其父母FOXG1基因均為野生型，考慮患兒為新發(fā)突變（de novo）。經(jīng)查詢?nèi)祟惢蛲蛔償?shù)據(jù)庫(kù)（HGMD）、Clinvar遺傳變異數(shù)據(jù)庫(kù)及dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)，該突變位點(diǎn)為新發(fā)突變，豐富了FOXG1基因突變譜。在臨床工作中，對(duì)于符合先天性Rett綜合征變異型表現(xiàn)的病例，建議行FOXG1基因突變檢查，對(duì)患者進(jìn)行綜合康復(fù)管理，并對(duì)部分可預(yù)知的功能障礙進(jìn)行預(yù)防性治療。

Tab.1 The clinical features of children with congenital Rett syndrome表1 FOXG1基因突變所致先天性Rett綜合征變異型主要臨床表現(xiàn)