云南白藥集團(tuán)創(chuàng)新研發(fā)中心/云南省藥物研究所/云南省中藥和民族藥新藥創(chuàng)制企業(yè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650111

小兒腹瀉為一組由多種病原、多因素引起的以大便次數(shù)增多和大便性狀改變?yōu)樘攸c(diǎn)的消化道綜合征，是5歲以下兒童的主要死亡原因之一，也是營(yíng)養(yǎng)不良的重要原因[1]，且發(fā)病率高，在我國僅次于小兒呼吸道感染。中醫(yī)認(rèn)為本病的發(fā)生有以下四個(gè)因素：感受外邪，內(nèi)傷飲食，脾胃虛弱，脾腎陽虛[2]。止瀉保童顆粒由人參、白術(shù)、茯苓、白扁豆、蒼術(shù)、廣藿香等22味中藥組成，具有健脾止瀉、溫中化痢的功效，用于小兒脾胃虛弱，寒熱凝結(jié)引起的水瀉痢疾、肚腹疼痛、口干舌燥、四肢倦怠、惡心嘔吐、小便不利[3],具有多年臨床運(yùn)用基礎(chǔ)。本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)止瀉保童顆粒治療小兒腹瀉的療效，為臨床提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 原始資料為已公開發(fā)表的文獻(xiàn)；研究類型是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，兩組患兒性別、年齡、及病情嚴(yán)重程度的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；小兒腹瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《兒童腹瀉病診斷治療原則的專家共識(shí)》[1]。

1.1.2 干預(yù)措施：①試驗(yàn)組服用止瀉保童顆粒加基礎(chǔ)治療(抗病毒、糾酸、補(bǔ)液)，對(duì)照組服用基礎(chǔ)治療；②試驗(yàn)組服用止瀉保童顆粒，對(duì)照組服用陽性對(duì)照藥。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)或者為公開發(fā)表；非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；文獻(xiàn)質(zhì)量差，數(shù)據(jù)缺失，報(bào)道信息少，信息無法提取。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 臨床結(jié)局評(píng)價(jià)參考《腹瀉病療效判斷標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充建議》[4]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]，急性腹瀉病以治療后72 h內(nèi)糞便的性狀和次數(shù)及全身癥狀的改善情況為終點(diǎn)，而遷延與慢性腹瀉則以治療后5天內(nèi)糞便的性狀和次數(shù)及全身癥狀的改善情況為終點(diǎn)；總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、全國圖書館參考咨詢聯(lián)盟數(shù)據(jù)庫，以“止瀉保童”和“小兒腹瀉”為標(biāo)題、全文、關(guān)鍵詞或者是全部字段進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限均為從建庫至2018 年1月18日。

1.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)[6-9]采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)對(duì)納入的研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，內(nèi)容包括以下6個(gè)方面：①選擇偏倚(包括隨機(jī)分配序列產(chǎn)生和分配隱藏)；②實(shí)施偏倚(對(duì)受試者和研究者實(shí)施盲法)③測(cè)量偏倚(研究結(jié)果盲法評(píng)價(jià))；④隨訪偏倚(數(shù)據(jù)結(jié)果的完整性)；⑤報(bào)告偏倚(選擇性報(bào)道研究結(jié)果)；⑥其他偏倚。對(duì)每一項(xiàng)研究結(jié)果做出低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和不清楚的判斷。資料數(shù)據(jù)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行，不一致結(jié)果由兩人討論解決，意見一致后通過。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。采用比值比(odds ratio，OR)作為效應(yīng)量[10]，并給出其95%CI。采用Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10，即當(dāng)P<α=0.10時(shí)，研究間存在異質(zhì)性，再根據(jù)I2值估計(jì)異質(zhì)性程度，當(dāng)I2≥50%，研究間的異質(zhì)性不能被接受，即存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[11-12]。若文獻(xiàn)數(shù)量充足，使用漏斗圖分析是否存在偏倚[13]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出24篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后，按照本文納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，納入分析的文獻(xiàn)共4篇，累計(jì)包括小兒腹瀉病患兒804例。其中止瀉保童顆粒干預(yù)組404例，對(duì)照組400例，納入研究的基本特征見表1。

表1 止瀉保童顆粒治療小兒腹瀉隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)的基本特征

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，見表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析 采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析，圖2是止瀉保童顆粒試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床總有效率的Meta分析，異質(zhì)性分析結(jié)果(P=0.55，P>α=0.10，I2=0%)各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，分析結(jié)果顯示，合并OR=4.17，其95%CI為2.54～6.85，合并效應(yīng)的檢驗(yàn)Z=5.64，P<0. 00001。可以認(rèn)為，止瀉保童顆粒與對(duì)照組治療相比，兩者總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，止瀉保童顆粒有效例數(shù)明顯高于對(duì)照組。

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的4個(gè)研究均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，各研究都對(duì)治療前患者的性別、年齡、病情等方面進(jìn)行比較，無顯著差異，使治療組和對(duì)照組具有可比性。本次Meta分析初步表明，止瀉保童顆粒與對(duì)照組治療小兒腹瀉總有效率顯著優(yōu)勢(shì)。與對(duì)照組相比，止瀉保童顆粒治療小兒腹瀉的優(yōu)勢(shì)更明顯。

本研究的局限性：①本研究原始研究質(zhì)量不夠高，納入的研究大部分雖提及隨機(jī)，但是隨機(jī)方法描述不夠清楚，分配隱藏和盲法也尚未交待清楚；②由于國外相關(guān)研究沒有找到，所以本系統(tǒng)評(píng)價(jià)缺乏國外相關(guān)數(shù)據(jù)；③納入的文獻(xiàn)較少，樣本數(shù)偏低，有時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)假陰性結(jié)果，造成一定偏倚。作為當(dāng)前公認(rèn)的最高級(jí)別證據(jù)——隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析[18]，高質(zhì)量的原始研究對(duì)Meta分析尤為重要，Meta分析時(shí)納入的原始研究質(zhì)量低，可能導(dǎo)致結(jié)果和結(jié)論不正確，從而對(duì)臨床實(shí)踐造成誤導(dǎo)。

總之，止瀉保童顆粒治療小兒腹瀉療效是確切的，但上述結(jié)論仍需更多大樣本、高質(zhì)量的研究予以驗(yàn)證。