吳甜鶯 鄭永克 陳淑超 王一棟

阿爾茨海默病（AD）是老年人中最常見的癡呆類型。研究表明，AD病理、生理過程的啟動比其臨床癥狀的出現(xiàn)早10～20年［1］，神經(jīng)影像學檢查是早期診斷該病的有效手段。輕度認知功能障礙（MCI）是指有記憶障礙和（或）輕度的其他認知功能障礙，但個體的社會職業(yè)或日常生活功能未受影響，是介于正常老化與輕度癡呆之間的一種臨床狀態(tài)，是阿爾茨海默病的高危人群［2］。針對MCI群體的研究可以協(xié)助AD的早期診斷。MCI具有異質(zhì)性：部分進展為AD或其他類型癡呆，部分長期保持輕度認知障礙，還有小部分能恢復正常。靜息態(tài)功能磁共振成像（rsfMRI）自發(fā)性低頻振幅（ALFF）分析法是通過直接觀察腦BOLD信號相對基線變化的幅度反應腦神經(jīng)元的自發(fā)活動，是國內(nèi)外常用的fMRI分析方法之一。本研究采用ALFF分析法研究AD患者和MCI患者的腦神經(jīng)元的自發(fā)活動，探討兩類患者腦功能的病理生理改變。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至12月本院干部科就診的認知功能障礙患者33例。其中AD患者18例，男7例，女11例，平均年齡（74.52±9.01）歲；MCI患者15例，男6例，女9例，平均年齡（72.04±8.35）歲。AD組的入組符合美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所和AD及相關疾病協(xié)會（NINCDS-ADRDA）2007版診斷“很可能AD”的標準［3］，MCI組的入組符合國際MCI工作組2004年診斷標準。兩組均排除有意識障礙、癲癇、失語、惡性腫瘤、嚴重營養(yǎng)不良及認知功能障礙發(fā)生在譫妄期的患者。同時選取本院體檢中心同期健康老年人15例為正常對照組，其中男7例，女8例，平均年齡（73.64±8.65）歲。納入標準：年齡≥60歲，無嚴重軀體疾病，在認知功能、生活能力及社交能力等方面檢查無異常者。所有觀察對象均無體內(nèi)金屬植入并排除MRI檢查禁忌，均取得知情同意。

1.2 方 法 （1）MRI檢 查：采用Siemens公司的Skyra 3.0T超導磁共振掃描儀，配套8通道相控陣頭正交線圈。受檢者被囑閉目靜息平臥，頭部固定，使用橡皮耳塞降低噪音。采用磁化準備梯度（MPRAGE）序列獲取高分辨率的3D顱腦T1加權解剖像:TR=9.9ms，TE=4.6ms，翻轉(zhuǎn)角8°，60層，視野24cm×24cm，矩陣256×256，層厚1mm，體素0.5mm×0.5mm×0.5mm。全腦回波平面成像（EPI）時間序列掃描參數(shù)如下：TR=3s，TE=35ms，翻轉(zhuǎn)角90°，體素1.7mm×1.7mm×4mm。3組均行常規(guī)T1W和T2WI結(jié)構(gòu)磁共振檢查以排除腦部結(jié)構(gòu)異常。（2）數(shù)據(jù)預處理：運用AFNI軟件（http://afni.nimh.nih.gov/）將rsfMRI數(shù)據(jù)進行預處理。首先應用PESTICA 軟件（http://www.nitrc.org/projects/pestica/）辨別 rsfMRI數(shù)據(jù)的心跳和呼吸的噪音，來校正生理性噪音。PESTICA包含了IRF-RETROICOR，其是一種提高準確性的方法，可以計算每一次心跳和呼吸的脈沖響應函數(shù)。在rsEPI中應用時間層校正和頭部運動校正，然后用基于解剖學相關性的校正方式進行數(shù)據(jù)校正。數(shù)據(jù)回歸包括：從頭部運動校正獲取的六個參數(shù)；來自已侵蝕的大的腦室膜層的信號以及來自白質(zhì)侵蝕膜層區(qū)域的信號。由磁場不一致引起的強度不均勻性的T1圖像，被分為白質(zhì)，灰質(zhì)，腦脊髓液分別進行校正。解剖圖T1圖像是用皮爾森相關成本函數(shù)去顯示功能圖像，所有的膜層轉(zhuǎn)換成EPI空間。

1.3 數(shù)據(jù)處理 運用AFNI軟件加工ALFF數(shù)據(jù)。時序用快速Fourier函數(shù)（FFT）第一次被轉(zhuǎn)換成頻率，然后獲得能譜。在一開始的時序下，因為在能譜中的轉(zhuǎn)換頻率是正比于頻率的幅值的平方，所以在頻率范圍0.009～0.08Hz，針對每個體素計算平均FFT獲得的能譜，再取平方根，即得ALFF數(shù)據(jù)。在計算ALFF圖后，運用空間平滑技術，用6mm半寬度（FWHM）高斯函數(shù)并且使其標準化至MNI152模板，以提高圖像的信噪比。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用AFNI軟件進行rsfMRI數(shù)據(jù)的ALFF分析。為了提高ALFF的標準化，進一步采用fALFF，低頻震蕩下的能量與整個頻譜（0.009～0.25Hz）的能量之比，每個個體標準化的ALFF值經(jīng)減一處理進入組內(nèi)及組間統(tǒng)計分析。平均所有受試者標準化后的高分辨率3D T1WI圖像，產(chǎn)生全腦平均結(jié)構(gòu)圖，觀看統(tǒng)計分析結(jié)果。三組各組內(nèi)統(tǒng)計采用單樣本t檢驗，各組間比較采用雙樣本t檢驗，以p＜0.05（未校正p＜0.01，F(xiàn)＞4.78）及簇大小 ＞270mm3（10 個體素）時確定為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 AD組、MCI組和正常對照組單樣本t檢驗結(jié)果單樣本t檢驗結(jié)果（見圖1）：正常對照組t=3.01，p＜0.05（未校正），簇大小 ＞270mm3（10 個體素），MCI組 t=3.01，p＜0.05（未校正），簇大小 ＞270mm3（10個體素），AD 組 t=3.01，p＜0.05（未校正），簇大?。?70mm3（10個體素）。結(jié)果顯示，腦默認網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)區(qū)ALFF增高，包括雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)扣帶后回、雙側(cè)額葉內(nèi)側(cè)和雙側(cè)頂下葉。

圖1 單樣本t檢驗結(jié)果（第一行是針對健康對照組行rsfMRI檢查的ALFF分析平均圖像，第二行是針對MCI患者行rsfMRI檢查的ALFF分析平均圖像，第三行是針對AD患者行rsfMRI檢查的ALFF分析平均圖像。）

2.2 各組間ALFF差異雙樣本t檢驗結(jié)果 AD患者、MCI患者和對照組間ALFF存在顯著性差異（p＜0.05），主要位于顳上回、內(nèi)側(cè)額回、中央后回、海馬旁回、楔前葉、腦島以及扣帶回、尾核以及額上回（見圖2）。AD、MCI組比較對照組AFL下降，AD比較MCI組AFLL亦下降。AD患者與對照組比較，在雙側(cè)顳上回、內(nèi)側(cè)額回、楔前葉、海馬旁回、內(nèi)側(cè)額回、額上回、尾核表現(xiàn)出ALFF降低，在右側(cè)豆狀核表現(xiàn)出AFLL增高，差異有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。MCI患者與對照組比較，在下頂葉、緣上回、額上回、額中回、中央后回、海馬旁回、顳上回、楔前葉、后扣帶回（PCC）、內(nèi)側(cè)額回表現(xiàn)出ALFF降低，差異有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。AD患者與MCI 患者比較，在海馬旁回、楔前葉、后扣帶回以及小腦的ALFF顯著降低（見圖2）。

圖2 對照組和AD、MCI患者之間的兩樣本t檢驗結(jié)果顯示，ALFF數(shù)據(jù)存在顯著性差異如下：（a）腦區(qū)顯示在對照組和MCI、AD患者組之間差異顯著［p＜0.05（未校正p＜0.01，F(xiàn)＞4.78，270mm3）］。MCI患者組與對照組比較在腦區(qū)（b）中存在顯著的差異，在（C）中AD患者組與MCI患者組比較，和（d）中AD患者與正常對照組比較，均存在顯著差異（p＜0.05）。

3 討論

靜息態(tài)功能磁共振是從能量角度反映大腦區(qū)域靜息態(tài)下的自發(fā)活動水平［4］，可檢測出MCI、AD高危人群的腦功能連接異常，且可輔助AD與其他疾病的鑒別診斷，對AD的早期診斷具有重要意義。有研究［5］提出人腦靜息態(tài)下的默認網(wǎng)絡（DMN）結(jié)構(gòu)，主要包括前額葉中部皮質(zhì)、雙側(cè)內(nèi)頂葉、楔前葉和扣帶回。其功能活動與情景記憶提取、認知情感和維持大腦對周圍環(huán)境狀況的監(jiān)測有關。有研究針對全腦網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示，默認網(wǎng)格結(jié)構(gòu)區(qū)域發(fā)生了彌漫性功能連接的改變，包括右側(cè)頂下小葉、右內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)及左側(cè)梭狀回，并且在右內(nèi)側(cè)顳葉出現(xiàn)了功能連接減低的趨勢［6］。本研究顯示，AD患者、MCI患者和對照組間ALFF值存在顯著性差異，主要位于顳上回、內(nèi)側(cè)額回、中央后回、海馬旁回、楔前葉、腦島、扣帶回、尾核、以及額上回，表現(xiàn)出DMN的腦區(qū)ALFF值異常，進一步證實人腦靜息態(tài)下DMN的存在。近年來，有針對全腦網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的研究提出了前后失連接和腦葉間連接增強的概念，該研究表明，AD患者可能發(fā)生了全腦功能連接的改變［7］。趙彬等［8］在靜息狀態(tài)下采用自發(fā)性低頻振幅（ALFF）的方法，研究了AD患者腦部基線活動，發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下AD組患者楔前葉和后扣帶回、左側(cè)丘腦ALFF減少，而右側(cè)海馬及海馬旁回、左額下回及雙側(cè)小腦后葉ALFF值升高，差異有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。本研究顯示，AD與對照組比較，在雙側(cè)顳上回、內(nèi)側(cè)額回、楔前葉、海馬旁回、額上回、尾核表現(xiàn)出ALFF降低，表明AD患者這些區(qū)域腦功能連接減弱，僅在右側(cè)豆狀核表現(xiàn)出腦功能連接增強區(qū)域，提示AD患者可能在默認網(wǎng)絡腦功能受損的情況下，存在其他腦區(qū)的功能性代償。各研究顯示不同腦區(qū)的差異可能與研究樣本數(shù)、分析方法不同有關。

Jin等［9］將遺忘型MCI患者和健康對照組進行對比研究，結(jié)果表明，遺忘型MCI患者外側(cè)前額葉皮質(zhì)、右側(cè)角回、左顳葉內(nèi)側(cè)、左顳上回及后扣帶回/楔前葉等默認網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)功能明顯減弱，且右側(cè)角回皮質(zhì)區(qū)、外側(cè)前額葉皮質(zhì)、左顳葉內(nèi)側(cè)的默認網(wǎng)絡功能減弱與記憶評分呈正相關。Laks等［10］針對PCC/楔前葉功能連接進行隨訪研究顯示，PCC/楔前葉功能連接在aMCI組較健康對照組增強；經(jīng)20個月隨訪，PCC/楔前葉功能連接在aMCI組明顯下降，且與患者情景記憶的下降呈正相關。結(jié)果提示，早期激活的增加可能是腦組織的代償反應，早期內(nèi)側(cè)顳葉激活預示著其后認知功能的快速減退。本研究亦提示MCI患者存在PCC/楔前葉功能連接下降，DMN結(jié)構(gòu)功能減弱。

將AD與MCI進行比較的rsfMRI研究目前國內(nèi)鮮有報道，因其MCI患者的臨床診斷較困難導致入組樣本不精確，目前的檢查手段較難將MCI與早期AD患者區(qū)分開來。本研究顯示AD與MCI 患者比較，在以默認網(wǎng)絡為主的腦區(qū)ALFF值存在顯著性差異，有助于臨床上區(qū)分早期AD與MCI患者，為預測MCI患者是否會發(fā)生AD和AD患者的早期發(fā)現(xiàn)提供了重要的診斷意義，但仍需要大量樣本的研究來進一步求證。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，AD和MCI患者靜息態(tài)下腦功能區(qū)ALFF存在顯著變化。靜息態(tài)fMRI能揭示AD和MCI患者腦區(qū)功能性變化，有利于AD和MCI的早期診斷和評價預后，在臨床上具有良好的發(fā)展前景。