易賀慶 張麗軍 陳授聰 龍斌 葉雪梅 李林法?

分化型甲狀腺（DTC）包括乳頭狀甲狀腺癌及濾泡狀甲狀腺癌，占甲狀腺癌的90%以上［1］。研究數(shù)據(jù)表明，微小癌、病灶＞1cm DTC發(fā)病率均上升，并且病死率也略有上升［2］。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是DTC患者主要的預(yù)后不良因素，其中肺部是DTC易發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位［3］。肺轉(zhuǎn)移的DTC患者行甲狀腺全切術(shù)后，131I治療和促甲狀腺激素（TSH）的長(zhǎng)期抑制治療是此類患者的主要治療手段。DTC轉(zhuǎn)移患者經(jīng)131I治療后大部分患者治療有效，甚至達(dá)到臨床痊愈［4-5］。但部分患者碘代謝功能障礙，即初始不攝取碘對(duì)131I治療抵抗。另外，＞50%患者多次131I治療后病灶繼發(fā)不攝碘或者攝碘但病灶進(jìn)展。表明此部分患者對(duì)131I的內(nèi)放射治療敏感性不佳［4-5］。131I治療DTC的療效、預(yù)后以及副作用等仍認(rèn)識(shí)不足，且存在部分爭(zhēng)議。所以，收集本院?jiǎn)渭兎无D(zhuǎn)移患者臨床資料加以整理和分析，為認(rèn)識(shí)131I治療DTC療效、預(yù)后及疾病演進(jìn)過程等提供有價(jià)值的信息，為DTC的131I臨床治療和研究提供決策依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：已行甲狀腺全切或次全切術(shù)（和/或頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)）患者；病理確診為DTC患者；胸部CT和131I全身顯像診斷方案≥1個(gè)診斷為肺轉(zhuǎn)移的患者；排除伴有難以切除的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或骨骼、肝臟、腎臟、腦等其他器官的轉(zhuǎn)移患者；具有完整的臨床及隨訪資料者；接受過規(guī)范的131I治療者。1.2 治療方法 患者131I治療前停服左旋甲狀腺素并忌I飲食＞3周。131I治療前完善常規(guī)檢查項(xiàng)目，全面評(píng)估患者病情并確認(rèn)無明顯131I治療禁忌證。結(jié)合患者殘余甲狀腺和殘余DTC 病灶大小、體重及有無肝、腎功能異常等具體情況，給予3.7～7.4 GBq 的131I化鈉溶液空腹頓服，48h后給予左甲狀腺素鈉口服行個(gè)體化促甲狀腺激素（TSH）抑制治療。在服用131I后5～7d行131I全身顯像，兩次治療時(shí)間間隔3～6 個(gè)月。需要首次131I治療＞6個(gè)月評(píng)估療效。

1.3 療效評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5-7］：完全緩解（CR）：影像學(xué)檢查（包括胸部CT和131I全身顯像）提示肺轉(zhuǎn)移灶消失并且TSH刺激狀態(tài)時(shí)血清甲狀腺球蛋白（Tg）＜2μg/L或者TSH 抑制狀態(tài)時(shí)血清Tg＜1μg/L；部分有效（PR）：影像學(xué)檢查提示肺轉(zhuǎn)移灶體積縮小、數(shù)目減少或顯影變淡，Tg 水平下降＞ 25%；穩(wěn)定（SD）：影像學(xué)檢查提示肺轉(zhuǎn)移灶體積變化范圍＜25%，Tg水平升高或下降＜25%，無新增病灶；進(jìn)展（PD）：影像學(xué)檢查提示肺轉(zhuǎn)移灶體積增大或數(shù)目增多，Tg 水平升高＞25%。治愈和部分有效視為治療有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件。療效的單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，療效的多因素分析采用有序logistic回歸分析；生存的單因素分析及生存曲線采用Kaplan-Meier生存分析，療效的多因素分析采用Cox生存分析。p＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2007年1月至2011年12月在本院接受131I治療的DTC患者5361例中，按照篩選標(biāo)準(zhǔn)共篩選出109例納入本研究。其中男43例，女66例；年齡8～79歲，平均（45±16）歲。乳頭狀癌94例，濾泡狀癌3例，濾泡型乳頭狀癌4例，乳頭狀癌合并濾泡狀癌8例。隨訪時(shí)間1.68～41.16年，平均（12.86±8.2）年；＞5年隨訪數(shù)據(jù)占93%。通過CT檢查，肺部病灶＜1cm的患者88例（88/109，80.7%），其中肺部CT無明顯病灶但131I全身顯像陽性的患者12例（12/109，11.0%）；肺部病灶＞1cm的病例21例（21/109，19.3%）。肺部轉(zhuǎn)移灶不攝碘的患者30例（30/109，27.5%），肺部轉(zhuǎn)移灶攝碘患者79例（79/109，72.5%）。累積的平均給藥劑量703mCi，累積給藥劑量范圍150～2130mCi。

2.1131I治療的療效評(píng)估 109例131I治療患者中攝I 79例患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，總體評(píng)價(jià)CR的患者19例（19/109，17.4%），部分有效PR的患者23例（23/109，21.1%），治療總有效例數(shù)（CR+PR）42例（42/109，38.5%）。經(jīng)過131I治療攝I但進(jìn)展PD的患者15例（15/109，13.8.%）。131I治療過程病灶穩(wěn)定SD的患者22例（22/109，20.2%）。影響療效的單因素風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果顯示年齡（＞40歲、≤40歲）、肺部病灶大?。ǎ?cm、≤1cm）與療效有關(guān)（P值分別為0.044和0.022）；其他因素對(duì)療效無明顯影響，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

2.2 影響療效的多因素分析 經(jīng)有序logistic分析表明，年齡（≤40歲和＞40歲）和肺部病灶大?。ǎ?cm、≤1cm）與評(píng)價(jià)療效相關(guān)（P值分別為0.005和0.009）。年齡≤40歲的患者療效優(yōu)于年齡＞40歲的患者（OR值為0.056）。肺部病灶≤1cm患者療效優(yōu)于肺部病灶 ＞1cm 患 者（P=0.009，OR=0.036）； 19例 療 效 CR患者中16例（16/19，84.2%）肺部病灶＜1cm（其中5例患者肺部CT陰性），3例肺部病灶＞1cm（3/19，15.8%）。CR患者年齡8～71歲，平均年齡38歲。劑量范圍250～1530mCi，平均691mCi。在統(tǒng)計(jì)病例中，初次治療病灶不攝取131I的患者，在131I治療后未觀察到療效。

表1 79例肺部病灶攝I患者總體療效單因素分析（n）

2.3 攝I相關(guān)因素分析 經(jīng)過單因素和多因素分析，本研究納入的研究因素（性別、年齡、病灶大小、Tg水平等）與病灶的攝碘情況無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

2.4 患者的生存分析 影響生存的單因素分析中，影響生存的因素包括年齡、病灶大小、攝碘情況，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）（見表 3）；Tg＞500ng/ml 患者的5年和10年生存率分別為94%和88%，＜500ng/ml 患者的5年和10年生存率分別為88%和78%，但單因素分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.054）。

表3 影響生存的單因素分析

2.5 影響生存的多因素分析 經(jīng)cox多因素統(tǒng)計(jì)分析，年齡、Tg水平、肺部病灶大小、攝碘與患者的生存相關(guān)（P值分別為0.050，0.042，0.000，0.043）?；颊甙l(fā)病年齡＞40歲患者生存期縮短（P值為0.05，OR值為4.5）。Tg納入多因素分析表明Tg表達(dá)水平與患者的生存相關(guān)，并且Tg≥500ng/ml患者的生存優(yōu)于Tg＜500ng/ml患者（P值為0.042，OR值為0.356）。肺部病灶＜1cm患者的5年存活率為98.9%（87/88）、10年存活率為91.1%（81/88）、15年存活率為90.9%（80/88）；肺部病灶＞1cm患者的5年存活率為71.4%（15/21）、10年存活率為61.9%（13/21）。肺部病灶大小與患者生存相關(guān)（p＜0.001，OR值為8.8）?；颊唠S訪過程攝碘患者5年生存率為92.4%（73/79），10年生存率為 87.3%（69/79），15 年生存率為 86.1%（68/79）；不攝碘患者5年生存率為86.7%（26/30），10年生存率為73.3%（22/30），15年生存率為66.7%（20/30）。患者病灶不攝碘是患者生存的危險(xiǎn)因素（P值為0.043，OR值為2.5）。

3 討論

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響DTC患者生活質(zhì)量和生存的主要因素，常見于肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移。作者收集109例單純肺部轉(zhuǎn)移DTC患者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，131I治療后總體療效評(píng)價(jià)CR的患者17.4%，PR的患者21.1%，治療總有效率（CR+PR）38.5%。經(jīng)過131I治療并在長(zhǎng)期隨訪過程中PD的患者占26.6%，其中攝碘但進(jìn)展的患者占統(tǒng)計(jì)病例的13.8%。初次治療即不攝碘的患者占27.5%。通過以上數(shù)據(jù)表明，DTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶131I治療有較好的療效，但治愈率仍不理想。部分DTC患者病灶不攝碘而對(duì)131I治療抵抗，主要因DTC驅(qū)動(dòng)基因及表觀遺傳學(xué)相關(guān)機(jī)制調(diào)控所致的碘代謝功能障礙。即使轉(zhuǎn)移灶攝碘仍有相當(dāng)比例患者治療無效或進(jìn)展，此部分患者碘治療抵抗的本質(zhì)是遺傳背景差異決定的固有放療敏感性的不同，潛在的機(jī)制仍然需要更多的基礎(chǔ)研究加以闡述。因此，結(jié)合臨床觀察及基礎(chǔ)研究報(bào)道［8-11］，DTC的131I治療抵抗是在驅(qū)動(dòng)基因及表觀遺傳學(xué)機(jī)制調(diào)控下的碘代謝功能障礙及遺傳背景差異決定的固有放療敏感性差異兩個(gè)方面。

攝碘患者的療效與年齡、肺部病灶大小相關(guān)（p＜0.05）。年齡＜40歲、肺部病灶＜1cm患者有較好的131I治療反應(yīng)［5-7］。本研究中的患者性別、病灶侵襲特征、Tg水平、轉(zhuǎn)移時(shí)間等因素與患者的療效無明顯的相關(guān)性，這一結(jié)果有別于其他的研究報(bào)道［5］。經(jīng)單因素及cox多因素統(tǒng)計(jì)分析，年齡、Tg、病灶大小、攝I情況與患者的生存相關(guān)（p＜0.05）。

作者觀察的109例患者中未發(fā)現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤的數(shù)據(jù)。但131I治療副作用及風(fēng)險(xiǎn)也需要引起重視。國(guó)內(nèi)外的報(bào)道表明131I治療存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，包括肺部纖維化［12］、第二原發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加等［13-14］。

131I治療DTC轉(zhuǎn)移灶有效率高，但還需進(jìn)一步攻克I治療抵抗的難題；131I治療抵抗是涉及碘代謝功能障礙和放療敏感性兩個(gè)方面的問題。靶向藥物逆轉(zhuǎn)病灶攝131I是DTC131I治療抵抗的解決的途徑。對(duì)于131I治療攝碘但放療敏感性不佳的患者可以考慮靶向藥物的放療增敏，但尚缺乏機(jī)制研究及臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。