金 莉 李朝輝 徐 寧 宋 楠

乳腺癌是女性最多見的癌癥，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。盡管蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物的輔助治療取得了較大進(jìn)展，但在晚期腫瘤中經(jīng)常發(fā)生獲得性耐藥，導(dǎo)致化療失敗[2]。培美曲塞是一種多靶向的抗葉酸細(xì)胞毒性化療藥物，對間皮瘤、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、頭頸癌和宮頸癌等多種惡性腫瘤均有抗腫瘤活性[3-5]。培美曲塞聯(lián)合順鉑是治療惡性胸膜間皮瘤的一線用藥，作為晚期非小細(xì)胞肺癌的單一藥物，以及非鱗狀細(xì)胞癌的一線治療藥物，它具有可控的毒性特征，包括劑量限制性中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，以及可逆的較低等級的肝毒性和胃腸毒性[6]。近年研究表明[7]，培美曲塞在晚期難治性乳腺癌中有一定的作用，本研究擬通過培美曲塞聯(lián)合鉑類治療 60例晚期難治性乳腺癌患者，評估其療效與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2016年1月鞍山市腫瘤醫(yī)院腫瘤科收治的晚期乳腺癌女性患者60例作為研究對象，均經(jīng)病理學(xué)檢查確診?；颊呔鶎飙h(huán)類及紫杉醇類化療藥物治療無效，且未使用過培美曲塞及鉑類藥物?？ㄊ显u分（KPS）≥70分，器官功能（骨髓儲備，肝腎功能）正常：血小板≥100×109個/L，絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109個/L，總膽紅素≤2倍正常上限；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶≤3倍正常上限，或如果肝臟中存在轉(zhuǎn)移灶則≤正常值的5倍預(yù)期；血清肌酐≤2.5 mg/dl；預(yù)期壽命≥16周。以隨機(jī)數(shù)表法將患者分為培美曲塞+順鉑組及培美曲塞+奧沙利鉑組，各 30例。培美曲塞+順鉑組患者年齡46～57歲，平均（48.32±8.2）歲；絕經(jīng)患者21例，未絕經(jīng)者9例；單純癌3例，浸潤性導(dǎo)管癌24例，髓樣癌3例；雌激素受體陽性20例，陰性10例；肺轉(zhuǎn)移10例，肝轉(zhuǎn)移7例，骨轉(zhuǎn)移10例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例。培美曲塞+奧沙利鉑組患者年齡45～58歲，平均（49.32±7.2）歲；絕經(jīng)患者22例，未絕經(jīng)者8例；單純癌3例，浸潤性導(dǎo)管癌25例，髓樣癌2例；雌激素受體陽性21例，陰性9例；肺轉(zhuǎn)移9例，肝轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移9例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例。兩組患者年齡、絕經(jīng)情況等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者及家屬均知情同意，并經(jīng)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)實(shí)施。排除標(biāo)準(zhǔn)：過去5年內(nèi)患有另一種惡性腫瘤；不受控制的感染或任何慢性衰弱性疾??；對培美曲塞或鉑類藥物過敏；患者因精神異常等原因不能完成隨訪。

1.2 治療方法兩組患者均首日培美曲塞500 mg/m2加0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注、第1～3天兩組分別以順鉑40 mg/m2或奧沙利鉑85 mg/m2加0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，每3周重復(fù)上述方案?；熯^程中患者每天口服400 μg葉酸；首日給予患者培美曲塞前 1周肌內(nèi)注射維生素 B121000 μg，每9周重復(fù)1次；培美曲塞使用前1 d及使用后1、2 d給予地塞米松4 mg/m2，每日2次。所有患者每3周1個療程進(jìn)行治療，每兩個療程進(jìn)行1次療效和安全性評價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)兩組患者均統(tǒng)計(jì)治療有效率（RR）、疾病無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）；毒副反應(yīng)發(fā)生率評價(jià)包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、脫發(fā)、惡心嘔吐、腹瀉及關(guān)節(jié)疼痛；各項(xiàng)指標(biāo)每兩周統(tǒng)計(jì)1次，至患者死亡或結(jié)束隨訪，末次隨訪時間為24個月。以實(shí)體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)[8]評價(jià)近期療效，完全緩解（CR）：靶病灶消失，無新病灶，腫瘤標(biāo)志物降至正常達(dá) 4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤最長徑之和減少至少 30%且至少維持4周以上；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤最長徑增加超過25%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤最長徑之和縮小未至 PR或增大未至 PD?？偧膊】刂坡剩?）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。毒副反應(yīng)以NCI-CTCAE 3.0標(biāo)準(zhǔn)[9]評價(jià)，分為0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用 SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，患者生存情況及時間以 Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析并繪制生存曲線，療效與不良反應(yīng)分級以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效60例患者化療3～11個周期，中位周期為6個周期，RR為38.3%，PR為23例（38.3%），SD為19例（31.7%），PD為18例（30%），總疾病控制率為70.0%。

培美曲塞+順鉑組患者的RR為40%，PR為12例（40%），SD為8例（26.6%），PD為10例（33.3%），總疾病控制率為67.7%；培美曲塞+奧沙利鉑組患者RR為36.7%，PR為 11例（36.7%），SD為 11例（36.7%），PD 為 8例（26.7%），總疾病控制率為73.3%。兩組患者近期療效未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），一般情況均有不同程度改善，未見明顯Karnofsky（KPS）功能狀態(tài)評分降低。

2.2 遠(yuǎn)期療效至2017年12月，所有患者的中位隨訪時間15個月（95%CI：5～22個月），中位PFS為 4.8個月（95%CI：3～12個月），中位 OS為8.6個月（95%CI：7.6～11.8個月）。兩組患者生存曲線見圖1，結(jié)果顯示兩組患者的生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線分析

2.3 毒副反應(yīng)評價(jià)60例患者患者化療后的毒副反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、脫發(fā)、惡心嘔吐、腹瀉及關(guān)節(jié)疼痛。所有患者的總體耐受性較好，毒副反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ級為主，Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)主要包括中性粒細(xì)胞減少癥（11.6%），白細(xì)胞減少癥（10%）和血小板減少（6%）。由表1可知，聯(lián)合奧沙利鉑化療患者的中性粒細(xì)胞缺少發(fā)生率較聯(lián)合順鉑者明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.766，P＜0.05）。

表1 兩組患者治療期間毒副反應(yīng)評價(jià)[例(%)]

3 討論

乳腺癌的輔助全身治療使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低、整體存活得到改善。然而，大部分乳腺癌患者最終可能出現(xiàn)獲得性耐藥。目前有幾類細(xì)胞毒性劑，包括蒽環(huán)類和紫杉烷類，可以單獨(dú)或組合使用，聯(lián)合化療方案可得到更高的緩解率，然而總體生存時間是否得到改善尚未證實(shí)。此外，蒽環(huán)類藥物和紫杉烷類藥物在輔助治療中的使用日益增多，限制了乳腺癌晚期化療的進(jìn)一步選擇[10]。

培美曲塞在局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)進(jìn)行測試，這種藥物在晚期乳腺癌患者中具有約 30%的活性，在接受過蒽環(huán)類藥物治療的患者中反應(yīng)率可達(dá) 21%[11]。在已經(jīng)用蒽環(huán)類抗生素、紫杉烷和卡培他濱預(yù)處理的患者中也觀察到相應(yīng)的反應(yīng)。Robert等[12]報(bào)道，培美曲塞作為晚期乳腺癌患者的一線化療Ⅱ期研究的亞組分析，根據(jù)35例可評估的患者，總有效率為26%，臨床獲益率（CR+PR+SD≥6個月）為40%。中位PFS為4.1個月（范圍＜1～22.4個月）。中位OS為18.9個月（范圍＜1～27.7個月）。本研究中采用培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑對晚期乳腺癌患者進(jìn)行治療，RR為38.3%、總疾病控制率為71.7%；患者中位PFS為4.8個月（95%CI：3～12個月），中位OS為8.6個月（95% CI：7.6～11.8個月）。提示培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物對晚期難治性乳腺癌有良好的反應(yīng)性，且較單用培美曲塞療效有一定程度的提高，與Garin等[13]使用培美曲塞聯(lián)合卡鉑所得結(jié)果相似。培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物作為晚期難治性乳腺癌的可用治療方案之一。

培美曲塞是一種新的以吡咯嘧啶基團(tuán)為核心的抗葉酸劑，通過還原的葉酸載體轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞。在進(jìn)入細(xì)胞時，培美曲塞在由葉酰聚谷氨酸合酶催化的反應(yīng)中聚谷氨酰胺化成活化的五谷氨酸，抑制葉酸代謝相關(guān)的胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶，繼而影響腫瘤細(xì)胞復(fù)制。對肺癌化療的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，培美曲塞的主要毒性是骨髓抑制、皮疹和黏膜炎，而添加葉酸和維生素B12顯著降低了培美曲塞的毒性，尤其是血液學(xué)毒性和胃腸毒性[7,14-15]。培美曲塞是預(yù)期用于高風(fēng)險(xiǎn)患者的藥物，特別是老年人或臨床表現(xiàn)不良的患者。本研究中，培美曲塞聯(lián)合鉑類方案治療的毒副作用以Ⅰ～Ⅱ級為主，患者多可耐受，主要Ⅲ～Ⅳ級治療相關(guān)毒性反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥（11.6%）、白細(xì)胞減少癥（10.0%）和血小板減少（6.0%），提示臨床醫(yī)師在使用培美曲塞時應(yīng)加強(qiáng)對患者骨髓抑制相關(guān)的毒副作用的重視，及早對癥處理，提高患者的主觀感受及生活質(zhì)量。兩組患者中，聯(lián)合順鉑化療的患者中性粒細(xì)胞缺少發(fā)生率較聯(lián)合奧沙利鉑者明顯升高，這可能是由于兩種鉑類藥物的結(jié)合動力學(xué)特點(diǎn)有關(guān)，順鉑與DNA的結(jié)合動力學(xué)特點(diǎn)呈雙向性，快相結(jié)合需 15 min，慢向結(jié)合需 4～8 h，而奧沙利鉑則在 15 min內(nèi)完成全部DNA結(jié)合，使得兩種藥物在對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用上存在一定的差異，毒副反應(yīng)也有所不同。另外，培美曲塞與順鉑/奧沙利鉑是否存在協(xié)同作用也有待進(jìn)一步探究，以為臨床醫(yī)師選擇治療方案提供更多的參考依據(jù)。

綜上所述，采用培美曲塞聯(lián)合鉑類治療晚期難治性乳腺癌患者的藥物總體反應(yīng)性較好，總RR、PFS及OS效果滿意，毒副作用患者多能夠耐受，嚴(yán)重毒副反應(yīng)以骨髓抑制為主。本研究樣本量有限，培美曲塞在不同人群中的療效和安全性還需大樣本、多中心臨床研究為臨床醫(yī)師提供更多的證據(jù)。