胡鈺茗，劉 娟，全鳳英

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400016)

帕金森病(Parkinson disease， PD)是一種中老年常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和步態(tài)姿勢異常為主要臨床特征，其主要病理改變是中腦黑質(zhì)致密部選擇性的多巴胺能神經(jīng)元變性脫失。隨著人口老齡化逐漸加重，PD發(fā)病率相應(yīng)增加，給社會(huì)和家庭帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)，我國65歲以上老年人PD的發(fā)病率約為1.7%[1]。目前診斷PD仍以臨床癥狀為主要依據(jù)，但PD發(fā)病早期臨床癥狀往往不明顯，延誤最佳治療時(shí)機(jī)[2-3]。經(jīng)顱超聲(transcranial sonography， TCS)檢查便捷、無創(chuàng)、無輻射且價(jià)格低廉，于1995年首次應(yīng)用于PD的診斷[4]。TCS主要通過觀察PD患者黑質(zhì)的回聲改變情況判斷黑質(zhì)的功能狀態(tài)，從而輔助臨床診斷PD。本研究采用Meta分析方法，匯總分析國內(nèi)有關(guān)TCS診斷PD的研究結(jié)果，綜合評定TCS對PD的診斷價(jià)值，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)TCS診斷PD的研究，截止至2017年11月；②以臨床診斷為金標(biāo)準(zhǔn)；③研究對象為我國患者；④可直接提取或間接獲得四格表數(shù)據(jù)；⑤中文文章來源于中國科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文摘、綜述、評論及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；②無法獲取四格表數(shù)據(jù)；③樣本量小于30；④非中英文文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索自建庫至2017年11月間PubMed、Cochrone圖書館、CNKI和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。由2名研究者分別對納入文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充篩查。英文檢索詞包括transcranial sonography、transcranial ultrasound、TCS、diagnosis、Parkinson disease；中文檢索詞包括超聲、經(jīng)顱超聲、TCS、帕金森病、診斷。

1.3 文獻(xiàn)篩查、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià) 由2名研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，并按照系統(tǒng)綜述和薈萃分析優(yōu)先報(bào)告(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses, PRISMA)流程獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩查和數(shù)據(jù)提取，各自獲取1份數(shù)據(jù)，并對2份數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉對比，若存在異議，則與第3名研究者討論，最終達(dá)成一致。提取的主要內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年、樣本量、患者年齡、診斷標(biāo)準(zhǔn)、閾值、真陽性(true positive, TP)、假陽性(false positive, FP)、真陰性(true negative, TN)和假陰性(false negative, FN)例數(shù)。采用診斷性試驗(yàn)準(zhǔn)確性評價(jià)工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies, QUADAS)評價(jià)入選研究的質(zhì)量，分別以“是”“否”“不清楚”3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)對每一項(xiàng)研究的14項(xiàng)條目進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Meta-disc 1.4軟件進(jìn)行異質(zhì)性分析。診斷試驗(yàn)中的異質(zhì)性由閾值效應(yīng)和非閾值效應(yīng)所引起。通過計(jì)算敏感度與(1-特異度)對數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)是否存在閾值效應(yīng)，P≥0.05表示不存在閾值效應(yīng)。通過診斷比值比的Cochrane-Q檢驗(yàn)判斷非閾值效應(yīng)，若I2≥50%，表明研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2<50%，表明研究間存在同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型。對于研究間存在的異質(zhì)性，通過Meta回歸分析以探究異質(zhì)性來源。計(jì)算TCS診斷PD的匯總敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比及其95%CI，并采用綜合受試者工作特征(summary receiver operating characteristics， SROC)曲線，獲得AUC及Q指數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征 通過計(jì)算機(jī)檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)677篇。根據(jù)PRISMA篩選流程，排除數(shù)據(jù)庫間重復(fù)文獻(xiàn)72篇；通過篩查標(biāo)題和摘要，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)556篇；詳細(xì)閱讀全文后，排除34篇，其中非病例對照研究26篇，非中國科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊來源的中文文獻(xiàn)5篇，無法獲取四格表數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)2篇，數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)1篇。最終共納入相關(guān)文獻(xiàn)15篇[3,6-19]，其中英文文獻(xiàn)3篇[17-19]，中文文獻(xiàn)12篇[3,6-16]；共包含1 131例患者，發(fā)表年份為2010—2017年，樣本量為30～201，9篇[6,8,10-14,17,19]樣本量≥50，6篇[3,7,9,15-16,18]樣本量<50；11篇文獻(xiàn)[3,6-9,12,14-17,19]采用英國帕金森病協(xié)會(huì)腦庫(以下簡稱英國腦庫)標(biāo)準(zhǔn)診斷PD，4篇[10-11,13,18]采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)；12篇[6-8,10-16,18-19]以黑質(zhì)強(qiáng)回聲面積=20 mm2為閾值診斷PD，1篇[17]以18 mm2為閾值，2篇[3,9]未提及PD診斷閾值。納入文獻(xiàn)的一般特征見表1。

2.2 異質(zhì)性分析Spearman相關(guān)分析顯示P=0.458，表明不存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。診斷比值比Cochrane-Q檢驗(yàn)顯示I2=65.6%，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對于研究間存在的異質(zhì)性，根據(jù)樣本量(≥50或<50)、診斷標(biāo)準(zhǔn)(英國腦庫診斷標(biāo)準(zhǔn)或中華醫(yī)學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn))、閾值(20 mm2或非20 mm2)進(jìn)行Meta回歸分析，結(jié)果顯示樣本量[相對診斷比值比為4.33，95%CI為(1.66，11.28)，P=0.005 9]可能是產(chǎn)生非閾值效應(yīng)異質(zhì)性的主要來源。

表1 15篇納入文獻(xiàn)的一般特征

注：—：未提及

2.3 效應(yīng)量的分析 15篇納入文獻(xiàn)中，TCS診斷PD的敏感度范圍為0.62～0.93，特異度范圍為0.50～0.94。TCS診斷PD的匯總敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比及其95%CI分別為0.78(0.76，0.81)、0.85(0.83，0.88)、5.46(4.01，7.44)、0.22(0.17，0.29)和27.15(16.96，43.46)；SROC的AUC為0.904 9，見圖1；Q指數(shù)為0.836 5，見圖2。

因樣本量是產(chǎn)生異質(zhì)性的主要原因，故根據(jù)樣本量進(jìn)行了亞組分析。樣本量≥50的文獻(xiàn)的匯總敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比及其95%CI分別為0.76(0.73，0.78)、0.84(0.80，0.86)、4.45(3.15，6.29)、0.28(0.21，0.36)和17.45(11.04，27.58)，SROC的AUC為0.870 4，Q指數(shù)為0.800 9；樣本量<50的文獻(xiàn)的匯總敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比及其95%CI分別為0.88(0.83，0.92)、0.90(0.85，0.93)、7.96(5.21，12.18)、0.14(0.10，0.20)和69.38(36.98，130.18)，SROC的AUC為0.950 7，Q指數(shù)為0.891 4。

3 討論

PD是一種常見的神經(jīng)變性疾病，目前我國PD患者人數(shù)約200萬，且每年新發(fā)病例約10萬人，隨著我國逐漸步入老齡化社會(huì)，該病發(fā)病率將會(huì)隨之繼續(xù)上升[20]。Becker等[4]描述了PD患者TCS上黑質(zhì)呈高回聲表現(xiàn)。隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，TCS已成為比較成熟的神經(jīng)影像學(xué)檢查技術(shù)，也越來越多地用于對PD的診斷。我國也對該領(lǐng)域進(jìn)行了部分研究，但研究結(jié)果存在差異。本研究采用Meta分析方法進(jìn)行系統(tǒng)分析，以期為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

本研究共納入15項(xiàng)研究，包含1 131例PD患者。TCS診斷PD患者的敏感度范圍為0.62～0.93，特異度范圍為0.50～0.94。本研究匯總分析結(jié)果顯示，國內(nèi)TCS診斷PD的匯總敏感度和特異度分別為0.78和0.85，存在一定漏診率(22%)和誤診率(15%)。似然比是反映敏感度和特異度的復(fù)合指標(biāo)，不受患病率的影響，可全面反映診斷試驗(yàn)的價(jià)值。本研究的匯總陽性似然比和陰性似然比分別為5.46和0.22，即PD患者經(jīng)TCS診斷為陽性的概率是非PD患者的5.46倍，而正確排除PD的可能性是漏診可能性的4.55倍，表明TCS對PD的判別效果較好。SROC曲線的AUC和Q指數(shù)反映診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性。本研究中，AUC為0.904 9，Q指數(shù)為0.836 5，提示國內(nèi)采用TCS診斷PD的準(zhǔn)確性較高。

本研究納入的15項(xiàng)研究經(jīng)分析顯示存在一定異質(zhì)性，主要由非閾值效應(yīng)產(chǎn)生，可能在一定程度上影響本研究結(jié)論的可靠性。本研究發(fā)現(xiàn)樣本量可能是產(chǎn)生非閾值效應(yīng)異質(zhì)性的主要來源，遂根據(jù)樣本量大小(≥50或<50)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示樣本量<50的研究間的同質(zhì)性較好，且診斷價(jià)值優(yōu)于樣本量≥50的研究(AUC分別為0.950 7和0.870 4)。分析其原因：①PD為臨床診斷，缺乏客觀指標(biāo)，研究者的主觀性可能會(huì)導(dǎo)致納入研究的病例存在偏倚；②不同研究間PD患者的年齡、病程不同，嚴(yán)重程度亦不同，可能是異質(zhì)性產(chǎn)生的一個(gè)來源；③對照組的來源不同，有的來源于社區(qū)，有的來源于醫(yī)院就診的非PD患者；④評價(jià)影像學(xué)資料的醫(yī)師資質(zhì)及超聲診斷設(shè)備不同，可能影響對結(jié)果的判讀。

圖1 TCS診斷PD的森林圖 A.敏感度； B.特異度； C.陽性似然比； D.陰性似然比； E.診斷比值比 圖2 TCS診斷PD的SROC曲線

值得注意的是，TCS檢查對顳窗條件依賴性較大。研究[21]發(fā)現(xiàn)，歐洲人顳窗透聲不佳的發(fā)生率約為4%～15%，而亞洲人群的發(fā)生率則高達(dá)15%～60%，極大地限制了TCS的應(yīng)用。但隨著高分辨力超聲的出現(xiàn)和發(fā)展，將會(huì)極大地提高超聲圖像質(zhì)量，減少因顳窗透聲不佳而無法診斷的情況，提高TCS的應(yīng)用價(jià)值。

本研究存在以下不足：①研究間存在異質(zhì)性；②納入研究的部分文獻(xiàn)樣本量較?。虎蹆H5項(xiàng)[6-7,12,14,17]采用盲法研究，其余10項(xiàng)未提及是否采用盲法研究。

綜上所述，TCS對我國PD患者具有較高診斷價(jià)值，可作為PD的輔助檢查手段。