趙 捷，劉 勇，宋震宇，張劉璐

(1.西南醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院磁共振室，四川 瀘州 646000)

膠質(zhì)瘤是成人最常見的原發(fā)性腦腫瘤，約占顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤的44.69%[1]。低級(jí)別膠質(zhì)瘤分化較好，一般以手術(shù)完整切除為主，5年平均生存率較高[1]，而高級(jí)別膠質(zhì)瘤惡性程度高，呈浸潤性生長，預(yù)后較差[2]，故術(shù)前準(zhǔn)確分級(jí)對膠質(zhì)瘤治療策略及預(yù)后有重要意義。動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhanced MRI， DCE-MRI)經(jīng)后處理獲得多個(gè)定量參數(shù)，反映腫瘤血管通透性、有效灌注面積等，可用于膠質(zhì)瘤分級(jí)、療效監(jiān)測等。本研究采用Meta分析方法評價(jià)DEC-MRI定量參數(shù)容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(transfer constant， Ktrans)、血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)(Ve)和血漿容積分?jǐn)?shù)(Vp)對膠質(zhì)瘤的分級(jí)診斷效能。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 于PubMed、Embase、CNKI、萬方、維普數(shù)據(jù)庫檢索自建庫至2017年10月DCE-MRI對膠質(zhì)瘤分級(jí)的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞為“dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging”“glioma”及“grading”等；中文檢索詞為“動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)磁共振”“膠質(zhì)瘤”及“分級(jí)”等，以關(guān)鍵詞與自由詞組合方式檢索；并進(jìn)行二次檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為膠質(zhì)瘤患者；②所有患者均接受DCE-MRI，并獲得Ktrans、Ve或Vp參數(shù)；③金標(biāo)準(zhǔn)為病理結(jié)果，診斷結(jié)果為低級(jí)別膠質(zhì)瘤和高級(jí)別膠質(zhì)瘤；④能提取四格表值；⑤回顧性或前瞻性研究；⑥語種為中文或英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①樣本數(shù)<10例；②無法提取四格表值；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、摘要、綜述、會(huì)議論文；④重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 提取的基本信息包括第一作者、國家、發(fā)表年份、樣本量、年齡、研究類型、場強(qiáng)等。診斷信息包括真陽性值、真陰性值、假陽性值、假陰性值、敏感度(sensitivity， Sen)、特異度(spectivity， Spe)及對應(yīng)ROC曲線的AUC。

1.4 納入文獻(xiàn)及質(zhì)量評價(jià) 按預(yù)定檢索方法檢索數(shù)據(jù)庫，由2名研究者獨(dú)立瀏覽文獻(xiàn)題目及摘要，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，最終確定是否納入。有不同意見經(jīng)討論達(dá)成一致，如仍不統(tǒng)一，則由第3名研究者綜合前2名研究者的結(jié)論后作出最終決定。參照診斷性試驗(yàn)準(zhǔn)確性質(zhì)量評價(jià)工具-2[3](the quality assessment of diagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2)評估文獻(xiàn)質(zhì)量；各項(xiàng)按照“是”“否”“不確定”進(jìn)行評價(jià)；將文獻(xiàn)質(zhì)量分3個(gè)等級(jí)：A級(jí)，全部質(zhì)量評價(jià)結(jié)果均為“是”，提示存在輕度偏移風(fēng)險(xiǎn)；B級(jí)，一項(xiàng)或多項(xiàng)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為“不清楚”，提示存在中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)；C級(jí)，一項(xiàng)或多項(xiàng)質(zhì)量評價(jià)條目為“否”，提示存在偏移可能性極高。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 以Spearman相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)是否存在閾值效應(yīng)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性；采用Cochrane Q檢驗(yàn)和I2值評估是否存在非閾值效應(yīng)，I2<50%提示異質(zhì)性不明顯，合并統(tǒng)計(jì)量時(shí)選用固定效應(yīng)模型；I2≥50%提示存在顯著異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型；Q檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P<0.1。

1.5.2 Meta分析 采用Meta-Disc1.4軟件，匯總Ktrans、Ve、Vp的合并Sen、Spe、陽性似然比(positive likelihood ratio， PLR)、陰性似然比(negative likelihood ratio， NLR)；并擬合綜合受試者工作特征(summary receiver operating characteristic， SROC)曲線及AUC；結(jié)果均以95%CI表示。

1.5.3 發(fā)表偏倚 采用Stata 13.0軟件繪制Deek's漏斗圖評價(jià)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，P>0.1表示不存在發(fā)表偏倚。

1.5.4 敏感度分析 逐一排除納入文獻(xiàn)后，對剩余文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，評估其穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索文獻(xiàn)647篇，最終納入文獻(xiàn)27篇[4-30]，其中英文文獻(xiàn)14篇，中文文獻(xiàn)13篇，共1 079例患者，檢索過程見圖1。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)示A級(jí)15篇，B級(jí)12篇，納入文獻(xiàn)基本信息及文獻(xiàn)質(zhì)量見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 異質(zhì)性分析 Ktrans、Ve、Vp的SROC曲線不呈“肩臂狀”分布，Spearman相關(guān)系數(shù)為-0.246(P=0.25)、-0.019(P=0.94)、-0.393(P=0.30)，提示均不存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性；各參數(shù)以診斷比值比(diagnostic odds ratios， DOR)為效應(yīng)量，經(jīng)Q檢驗(yàn)示P均>0.1；I2分別為36.9%、56.6%、47.6%，提示Ktrans、Vp存在非閾值效應(yīng)引起的輕度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量；Ve存在顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。

2.2.2 匯總分析 Ktrans的匯總Sen、Spe、PLR、NLR分別為0.86[95%CI(0.83，0.89)]、0.83[95%CI(0.79，0.86)]、4.37[95%CI(3.37，5.56)]、0.17[95%CI(0.12，0.23)]；Ve的匯總Sen、Spe、PLR、NLR分別為0.85[95%CI(0.81，0.88)]、0.85[95%CI(0.80，0.89)]、5.41[95%CI(3.24，9.02)]、0.20[95%CI(0.14，0.29)]；Vp的匯總Sen、Spe、PLR、NLR分別為0.81[95%CI(0.76，0.85)]、0.79[95%

CI(0.71，0.85)]、3.77[95%CI(2.71，5.23)]、0.26[95%CI(0.20，0.34)]；相應(yīng)SROC的AUC分別為0.91、0.92、0.86。DOR森林圖及SROC曲線圖見圖2、3。

2.3 Sen分析及發(fā)表偏移

2.3.1 Sen分析 逐一剔除納入文獻(xiàn)后，Ktrans、Vp的Meta分析結(jié)果變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示Ktrans、Vp納入文獻(xiàn)穩(wěn)定性較好；剔除李銳等[8]的研究后，Ve的I2值由56.6%降至0，Sen、Spe及AUC均有所提高，提示Ve納入文獻(xiàn)穩(wěn)定性較差。

2.3.2 發(fā)表偏倚 Ktrans、Ve、Vp的Deek's漏斗圖基本對稱，P值分別為0.97、0.14、0.94，P均>0.1，提示不存在發(fā)表性偏倚，見圖4。

3 討論

術(shù)前對膠質(zhì)瘤進(jìn)行準(zhǔn)確分級(jí)是手術(shù)方案及預(yù)后療效的關(guān)鍵。低級(jí)別膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有異型性，但其倍增速度慢，有絲分裂緩慢，少量或無新生微血管生成，血管通透性改變輕微；而高級(jí)別膠質(zhì)瘤具有大量異常增殖的腫瘤細(xì)胞、不成熟的內(nèi)皮細(xì)胞和不完整的基底膜，且新生血管紆曲而雜亂無章，直接導(dǎo)致腦血流動(dòng)力學(xué)改變和微血管通透性增強(qiáng)。常規(guī)MR僅限于圖像分析，難以評估膠質(zhì)瘤的血流灌注、微血管生成及血管通透性等信息[5-6]。DCE-MRI通過動(dòng)態(tài)檢測對比劑滲透入血管外細(xì)胞外間隙(extravascular extracellular space， EES)后弛豫時(shí)間的改變，并經(jīng)藥代動(dòng)力學(xué)模型擬合獲得多個(gè)定量參數(shù)，可提供腫瘤血管微環(huán)境信息，反映腫瘤的病理分級(jí)[13]。

表1 納入研究的基本信息

注：—：未提及

圖2 DOR森林圖 A.Ktrans ； B.Ve； C.Vp

Ktrans是對比劑由血管內(nèi)到EES的轉(zhuǎn)運(yùn)系數(shù)，即對比劑從血管內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到EES的速率差，可直接反映腫瘤微血管通透性。Ve代表對比劑滲透至血管外間隙的容積與EES容積的比值，可評估對比劑的滲透能力，間接反映血管通透性。Vp代表單位組織內(nèi)的血漿容積。本研究結(jié)果顯示，Ktrans匯總Sen、Spe分別為0.86和0.83，AUC為0.91；各參數(shù)中Ktrans的Sen最高，提示Ktrans漏診率最低，表明Ktrans對高級(jí)別膠質(zhì)瘤的診斷價(jià)值較高。Ve的匯總Sen、Spe均為0.85，AUC為0.92；各參數(shù)中Ve具有較高Sen，且3個(gè)參數(shù)中Ve的Spe及AUC最高，提示Ve誤診率最低，表明Ve能提高對高級(jí)別膠質(zhì)瘤的診斷準(zhǔn)確率，并具有較高的診斷效能；Vp的匯總Sen、Spe分別為0.81和0.79，AUC為0.86，相對于Ktrans和Ve，各項(xiàng)數(shù)據(jù)均最低，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，目前研究Vp診斷效能的文獻(xiàn)較少、現(xiàn)有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)波動(dòng)較大，因此需要理性看待Vp的診斷效能。

圖3 DCE-MRI參數(shù)分級(jí)診斷腦膠質(zhì)瘤的SROC曲線圖 A.Ktrans ； B.Ve； C.Vp 圖4 發(fā)表偏倚評價(jià)圖 A.Ktrans； B.Ve； C.Vp

本研究納入文獻(xiàn)存在一定異質(zhì)性，可能來源于以下方面：①Sen分析示Ve異質(zhì)性來源于李銳等[8]的研究，其低級(jí)別膠質(zhì)瘤組患者均為Ⅱ級(jí)，無Ⅰ級(jí)膠質(zhì)瘤患者，病例選擇存在一定偏移；②各研究MR場強(qiáng)、掃描參數(shù)、后處理方案及取值方法有差異；③文獻(xiàn)質(zhì)量不一，部分文獻(xiàn)[6-8,11]未采用雙盲法；④納入文獻(xiàn)來源于多個(gè)國家和地區(qū)，可能存在地域偏倚。

本研究的主要不足：①僅觀察了DCE-MRI對高、低級(jí)別膠質(zhì)瘤的鑒別診斷價(jià)值，未對每個(gè)病理分級(jí)進(jìn)行討論；②國內(nèi)外研究DCE-MRI多參數(shù)聯(lián)合診斷的文獻(xiàn)較少，因此未對多參數(shù)聯(lián)合診斷進(jìn)行討論；③納入文獻(xiàn)較少，樣本量較小，未進(jìn)行亞組分析；④只納入了中英文文獻(xiàn)，可能存在語種偏倚。

綜上所述，DEC-MRI以Ktrans、Ve、Vp作為定量診斷參數(shù)時(shí)均具有較高的診斷效能，能較好地評估膠質(zhì)瘤的微血管通透性和病理分級(jí)，具有良好的臨床應(yīng)用前景；其中Ktrans和Ve可信度較高。