潤許

遲發(fā)性運動障礙(Tardive Dyskinesia,TD)是由長期使用多巴胺受體拮抗劑導(dǎo)致，如抗精神病藥物、甲氧氯普胺等[1]。主要表現(xiàn)為口、舌、唇、臉頰的異常運動，肢體和軀干不自主的舞蹈樣、徐動樣運動以及肌張力障礙、抽動等。本病往往不可逆,由此引發(fā)的功能損害和病恥感，對患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，并降低了患者對抗精神病藥物的依從性[2]。對于已發(fā)生TD的患者，可逐漸減量或停用第一代抗精神病藥物而使用第二代抗精神病藥物，及時停用合并的抗膽堿藥物，然而以上建議的證據(jù)不夠充分[3]。目前，只有囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白2(Vesicular Monoamine Transporter 2,VMAT2)抑制劑Valbenazine獲FDA批準(zhǔn)用于治療成人TD[4]。

TD治療困難，且發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元功能障礙假說認(rèn)為，多巴胺受體長期阻斷導(dǎo)致多巴胺受體上調(diào)和GABA能神經(jīng)元活力下降，從而導(dǎo)致運動功能障礙[4]。既往有研究提示苯二氮類藥物(Benzodiazepines,BZDs)治療可能有效，但此前僅有一篇系統(tǒng)綜述[5]進(jìn)行了描述性分析，且發(fā)表至今已經(jīng)11年。本研究擬通過全面檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)，采用Meta分析方法，對BZDs治療抗精神病藥物引起的TD的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索1966～2017年7月Pubmed、1967～2017年7月Cochrane Library、1974～2017年7月荷蘭醫(yī)學(xué)文摘(Excerpta Medica Database,EMBASE)、1970～2017年7月Ovid/MEDLINE、1966～2017年7月PsycINFO、1978～2017年7月中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(the Chinese Biological Medicine Database,CBM)、1979～2017年7月中國知識資源總庫、1989～2017年7月中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、1990～2017年7月萬方數(shù)據(jù)檢索系統(tǒng)。中文數(shù)據(jù)庫以“苯二氮類”為主題詞，并對下位詞擴(kuò)展檢索，以“遲發(fā)性運動障礙”為自由詞、“運動障礙、藥物性”為主題詞檢索，英文數(shù)據(jù)庫以“Benzodiazepines”為主題詞，分別以“Tardive Dyskinesia”、“Dyskinesia, Tardive”、“Dyskinesias, Tardive”、“Tardive Dyskinesias”、“Tardive Dystonia”、“Dystonia, Tardive”、“Dystonias, Tardive”、“Tardive Dystonias”、“Dyskinesia*, Tardive”、“TD”為自由詞進(jìn)行檢索。本檢索涵蓋了2017年7月30日之前收錄的所有文章。

1.1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)PICO原則：(1)研究對象：精神分裂癥、伴有由抗精神病藥物治療引起的成人TD患者，診斷系統(tǒng)包括國際疾病分類(International Classification of Diseases,ICD)、美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM)、中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(Chinese Classification of Mental Disorders, CCMD)；(2)研究對TD的干預(yù)措施和對照措施：BZDs，包括地西泮、氯硝西泮、阿普唑侖等(干預(yù)措施)與安慰劑(對照措施)，不限藥物制劑；(3)研究的結(jié)局指標(biāo)：提供了明確的結(jié)局指標(biāo)，如不自主運動評定量表(Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS)分?jǐn)?shù)、Gerlach TD量表 (Gerlach Dyskinesia Scale, GDS)分?jǐn)?shù)或試驗終末期量表評分的均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、有效例數(shù)，次要結(jié)果，不良反應(yīng)等；(4)研究類型：試驗設(shè)計為隨機(jī)對照試驗或自身前后交叉試驗；(5)中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)動物實驗、綜述、病例報告、自身對照試驗；(2)無法提取出終末期明確的結(jié)局指標(biāo)，或結(jié)局指標(biāo)不完善的研究；(3)干預(yù)措施合并其他藥物，如氯氮平、丙戊酸鈉等；(4)無法獲取到原文的文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)提取和評價 首先將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndnoteX7，刪除重復(fù)文獻(xiàn)，由兩名作者(第一作者與第二作者)根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)分別獨立地對標(biāo)題與摘要進(jìn)行初篩，僅閱讀標(biāo)題和摘要無法確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)的下載并閱讀全文。兩名作者獨立地從檢索到的4篇文獻(xiàn)中提取研究數(shù)據(jù)，包括：作者名字、發(fā)表日期、研究設(shè)計類型、研究對象特征、干預(yù)和對照措施、樣本量、研究觀察周數(shù)、試驗評估量表、終末期量表分?jǐn)?shù)、不良反應(yīng)等描述，文中未詳細(xì)描述及不明確的數(shù)據(jù)則聯(lián)系原始研究的作者進(jìn)一步獲得信息。兩名作者的結(jié)論進(jìn)行比較、核查，有分歧的文獻(xiàn)由本研究其他作者參與討論是否滿足納入標(biāo)準(zhǔn)，并達(dá)成統(tǒng)一意見。

1.2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane手冊5.0偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，兩名作者獨立進(jìn)行，意見不一致時，由本研究所有作者共同判斷，討論解決。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)處理 將提取的數(shù)據(jù)錄入Review Manager 5.3軟件中進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。嚴(yán)格按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊進(jìn)行Meta分析。在Cochrane協(xié)作網(wǎng)的系統(tǒng)評價專用軟件RevMan中，I2(即異質(zhì)性導(dǎo)致的效應(yīng)值變異統(tǒng)計量)<50%，并且相應(yīng)的P>0.10時，異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量。當(dāng)I2≥50%，或者P≤0.10時，研究被認(rèn)為是異質(zhì)性的，可進(jìn)行敏感性分析或亞組分析探討導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，若經(jīng)過以上方法分析處理后仍有異質(zhì)性可采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)針對某一問題的相關(guān)研究數(shù)<3，或者I2>75%時，則不能做Meta分析?？紤]到納入研究在TD的評定上采用不同量表(曾昭祥等[8]、向虎等[9]采用AIMS，Csernansky JG等[6，7]采用GDS)，連續(xù)變量的分析過程中采用標(biāo)準(zhǔn)化的均數(shù)差(Standardized Mean Difference,SMD)消除多個研究測量單位不同的影響。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特點 一共檢索到1 122篇文獻(xiàn)，根據(jù)預(yù)定的入排標(biāo)準(zhǔn)，有4篇文章被納入，其中3篇(Csernansky JG等[6，7]、曾昭祥等[8]、向虎等[9])為隨機(jī)對照試驗，1篇(Weber SS等[10])為隨機(jī)單盲自身交叉試驗。另外，作者Csernansky JG將研究結(jié)果和具體的研究方法及其他結(jié)果分為兩篇文章發(fā)表，因此，從兩篇文章中提取本次薈萃分析所需信息，作為一項研究納入。文獻(xiàn)入選流程，見圖1。各研究的特點和主要結(jié)果見表1。

表1 納入文獻(xiàn)特點

圖1 文獻(xiàn)入選流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價及風(fēng)險偏倚評估 (1)本研究中的3篇隨機(jī)對照試驗(Csernansky JG等[6,7]、曾昭祥等[8]、向虎等[9])均未詳細(xì)描述采用何種隨機(jī)分配方法，聯(lián)系了研究的原作者，僅得到1篇研究作者(向虎等[9])的回復(fù)，明確采用了拋硬幣的方法隨機(jī)分組，余文獻(xiàn)未詳細(xì)描述。(2)2篇研究(曾昭祥等[8]、向虎等[9])提及分配方案隱藏方式，余文獻(xiàn)提供的信息不能判斷是否完善。1篇英文研究(Weber SS等[10])為空白對照試驗，由于對照組未進(jìn)行任何處理，分配方案隱藏不完善，因此偏倚風(fēng)險較高。(3)聯(lián)系原作者后明確1篇研究(向虎等[9])對受試者和研究者雙盲，盲法不會被破壞，1篇研究(曾昭祥等[8])對患者和觀察者雙盲，由兩名經(jīng)過訓(xùn)練的精神科醫(yī)師(兩者間一致性檢驗Kappa系數(shù)為0.86)觀察評定，雖未提及是否對研究者采用盲法，但對結(jié)果的判斷和測量不會受影響。(4)2篇研究(曾昭祥等[8]、Weber SS等[10])測量偏倚為低風(fēng)險，余文獻(xiàn)信息不全，風(fēng)險不清楚。(5)4篇文獻(xiàn)測量偏倚和報告偏倚均為低風(fēng)險。見圖2、圖3。

圖2 4項研究總風(fēng)險偏倚圖

圖3 各個研究風(fēng)險偏倚圖

2.3 BZDs治療TD的有效性及安全性

2.3.1 基線期評定量表得分比較 由于1篇研究(Weber SS等[10])為自身交叉試驗的研究，其交叉前仍是隨機(jī)單盲的試驗組與對照組比較，因此嘗試使用該文獻(xiàn)中交叉前的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。4項研究共納入BZDs治療組49例，對照組39例，治療前基線期的TD量表評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.2 研究終點評定量表得分比較 將4項研究納入RevMan5.3統(tǒng)計軟件中，4～6周治療后兩組TD評定量表得分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.23)，且I2=82%(P=0.0009)，異質(zhì)性較大。分析異質(zhì)性原因：(1)檢查每組數(shù)據(jù)均正確無誤；(2)考慮到Weber SS等[10]的研究并非標(biāo)準(zhǔn)的RCT 試驗，并且提取的數(shù)據(jù)為交叉前(定為治療終末期)AIMS中第1～7項各部分異常運動的累計總分，未給出完整的AIMS評分，包括第8～10項總體評定的分?jǐn)?shù)等，較大異質(zhì)性可能由該研究造成，因此刪除該研究數(shù)據(jù)后再次進(jìn)行統(tǒng)計。如圖4所示，3項研究納入統(tǒng)計軟件后，I2=65%(P=0.06)仍存異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計量SMD=-1.19，其95%CI為-2.07～-0.31,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.008)，表明經(jīng)過4～6周干預(yù)后，研究終點BZDs治療組TD評定量表得分低于對照組，因此可認(rèn)為BZDs的治療效果優(yōu)于安慰劑。

2.3.3 研究終點有效率比較 將量表評分下降≥50%視為具有臨床意義的有效，分別換算3個研究每個樣本的治療結(jié)局后進(jìn)行分析，結(jié)果如圖5所示：I2=0%(P=0.41)可認(rèn)為這3組研究數(shù)據(jù)具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計量OR=5.10，其95%CI為1.77～14.71，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003)，說明經(jīng)過4～6周治療后，相比對照組，BZDs治療組有效率更高，因此可認(rèn)為BZDs干預(yù)效果優(yōu)于安慰劑。

圖4 研究終點BZDs治療組與對照組TD評定量表得分比較

圖5 研究終點BZDs治療組與對照組有效率比較

2.3.4 不良反應(yīng) 在Csernansky JG等[6, 7]研究中，報告了分別使用地西泮、阿普唑侖兩種BZDs后兩組患者出現(xiàn)的鎮(zhèn)靜、意識錯亂、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音困難、便秘不良反應(yīng)與安慰劑組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，并且兩種藥物的不良反應(yīng)基本相同，均大于安慰劑組。在曾昭祥等[8]研究中，氯硝西泮組18例，出現(xiàn)4例輕度困倦、嗜睡，1例共濟(jì)失調(diào)，1例眩暈，安慰劑組未出現(xiàn)不良反應(yīng)。在向虎等[9]研究中，氯硝西泮組出現(xiàn)3例輕微嗜睡，安慰劑組未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

在抗精神病藥物治療的前3個月，TD癥狀幾乎不會出現(xiàn)，治療至少1年后，癥狀一般也不會明顯顯現(xiàn)出來[11]。但TD癥狀一旦出現(xiàn)，可以持續(xù)數(shù)年至數(shù)十年[4]，部分可能不可逆。報告表明，暴露于第一代抗精神病藥物長達(dá)10年后，TD的發(fā)生率達(dá)到49%[3，12]，而認(rèn)為第二代抗精神病藥物僅具有較低的TD風(fēng)險，為第一代抗精神病藥物風(fēng)險的五分之一以下[3]。由TD引發(fā)的功能損害和病恥感，不僅會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還會降低患者對抗精神病藥物的依從性[5]。TD治療困難，停止或減少抗精神病藥物的劑量仍是首選治療方法，藥物治療方面目前僅VMAT2抑制劑Valbenazine獲FDA批準(zhǔn)用于治療成人TD[4]，最近另一篇Meta分析提示褪黑素可能有一定的治療作用[13]，但總體來說仍然缺乏足夠的治療手段，因此急需尋找有效的治療方法。

有假說認(rèn)為，在通常情況下，紋狀體中快閃GABA能中間神經(jīng)元負(fù)責(zé)平衡直接和間接紋狀體蒼白球通路[1]，當(dāng)長期暴露于抗精神病藥物，D2受體被慢性阻斷后，間接通路活性增高(去抑制)。此外，內(nèi)源性多巴胺對D1受體的刺激可導(dǎo)致D1敏感性增強(qiáng)和活性增加，同時導(dǎo)致GABA能神經(jīng)元活力下降[14，15]。還有研究表明，長期接受抗精神病藥物的猴模型的GABA合成酶活性下降，也為GABA能系統(tǒng)在TD發(fā)生的參與提供了證據(jù)支持[14]。據(jù)此推測，BZDs能增加GABA能的抑制作用，從而治療TD。此外，由于BZDs具有鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用,也可能對TD癥狀有間接的抑制作用。

本研究最后僅納入了3篇隨機(jī)對照研究進(jìn)行Meta分析，且樣本量均不大，說明這方面的研究還非常的缺乏。結(jié)果表明，4～6周治療后BZDs治療組TD評定量表得分低于對照組，以治療有效率作為指標(biāo)，BZDs治療組亦好于對照組，可初步認(rèn)為BZDs治療TD有效。但要注意的是，三個研究均顯示BZDs治療可能導(dǎo)致包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在內(nèi)的多種不良反應(yīng)，加之長期使用時的潛在成癮風(fēng)險，因此臨床上需要謹(jǐn)慎使用，避免長期、大劑量用藥，癥狀改善后緩慢逐漸減量，避免驟停引發(fā)的戒斷癥狀。有證據(jù)表明[16]，除了嗜睡、困倦、共濟(jì)失調(diào)等不良反應(yīng)，BZDs還存在對癡呆、感染、呼吸系統(tǒng)疾病及癌癥的加重，并且易引發(fā)交通事故及跌倒致老年患者骨折。同時，對于老年患者、睡眠呼吸暫?；蛘咭归g低氧性慢性肺部疾病的患者應(yīng)避免使用BZDs。

本研究存在納入研究少、樣本量過小、各項研究的質(zhì)量參差不齊、研究數(shù)據(jù)較老，藥物的不良反應(yīng)及治療過程中的精神病性癥狀變化描述不詳?shù)葐栴}，建議今后的研究擴(kuò)大樣本量，提高研究質(zhì)量，更全面詳盡地描述研究內(nèi)容和過程，同時積極探索其他有效的治療藥物。