劉曉霞，翟曜耀，于兵*

1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧沈陽 110004；2.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院耳鼻咽喉科，遼寧沈陽 110015；

慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）是以長期持續(xù)疲勞、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙和睡眠障礙為特征的一組綜合征，體格檢查一般無明顯異常[1-2]。CFS在兒童及青少年中的發(fā)病率約為0.1%～0.5%[3]，是其無法進行正常學(xué)習(xí)的重要原因之一，目前 CFS的病因及發(fā)病機制尚不明確，既往研究表明可能與感染、免疫異常、代謝紊亂有關(guān)[4-5]。既往神經(jīng)功能學(xué)研究證實，CFS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能存在障礙[6-8]，然而CFS患兒與正常兒童相比白質(zhì)連接投射纖維的功能是否也存在障礙，目前這方面相關(guān)的神經(jīng)功能影像學(xué)研究較少，因而應(yīng)用擴散張量成像（DTI）評價CFS患兒腦功能的情況對于探索 CFS的病因具有重要意義。

本研究對 CFS患兒行整合視聽連續(xù)執(zhí)行測試（integrated visual and auditory continuous performance test，IVA-CPT）評估注意力缺陷，采用基于纖維骨架的空間統(tǒng)計（tract based spatial statistics，TBSS）方法分析CFS患兒腦DTI的各向異性分?jǐn)?shù)（FA），探討CFS患兒腦白質(zhì)的改變，尋找CFS患兒與正常兒童FA值有差異的腦區(qū)；從白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)及功能變化的角度揭示 CFS患兒注意力缺陷與腦白質(zhì) FA值異常的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2011年7月-2013年7月就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院、由我院心理門診專業(yè)醫(yī)師診斷為CFS的35例右利手患兒，其中男19例，女16例；年齡8～13歲，平均（10.00±1.62）歲。選取同期性別、年齡、教育程度相匹配的健康右利手兒童36例作為對照組，其中男19例，女17例；年齡8～13歲，平均（10.25±1.53）歲。本研究在盛京醫(yī)院倫理委員會監(jiān)督下實施（倫理號2012PS79K），所有受試兒童家屬或法定監(jiān)護人均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心 CFS診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：①持續(xù)或反復(fù)出現(xiàn)不明原因的嚴(yán)重疲勞超過6個月，充分休息后癥狀仍不能緩解，活動水平較正常下降 50%以上；②同時具備以下 4個或以上癥狀：記憶力下降或注意力難以集中，咽喉炎，頸部或腋窩淋巴結(jié)觸痛，肌痛，多發(fā)性非關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)疼痛，新出現(xiàn)的頭痛，睡眠障礙，勞累后持續(xù)不適；③實驗室檢查無異常。排除標(biāo)準(zhǔn)[9]：可解釋慢性疲勞的活動期疾病，如甲狀腺功能減低、短暫性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；已確診但未治愈的疾病，如乙型或丙型肝炎、惡性腫瘤；既往或目前有嚴(yán)重精神疾病，如精神分裂、妄想癥、神經(jīng)性食欲下降；存在其他精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；使用任何精神類藥物者；存在幽閉恐懼癥者；體內(nèi)有金屬植入物者；有義齒等干擾MRI檢查者。

1.2 數(shù)據(jù)采集

1.2.1 整合視聽連續(xù)執(zhí)行測試（IVA-CPT） 所有受試兒童均接受由Braintrain公司生產(chǎn)的IVA-CPT，測試分4個階段，分別為預(yù)熱、練習(xí)、主測試和恢復(fù)；整個操作過程由IVA數(shù)據(jù)庫自動記錄，大約需要20 min，其中包含4個認(rèn)知變量及28個與認(rèn)知變量相關(guān)的商數(shù)指標(biāo)。最后得出6個綜合商數(shù)，即聽覺反應(yīng)控制力商數(shù)（auditory response control quotients，ARCQ）、聽覺注意力商數(shù)（auditory attention quotients，AAQ）、視覺反應(yīng)控制力商數(shù)（visual response control quotients，VRCQ）、視覺注意力商數(shù)（visual attention quotients，VAQ）、綜合反應(yīng)控制力商數(shù)（full scale response control quotients，F(xiàn)RCQ）及綜合注意力商數(shù)（full scale attention quotients，F(xiàn)AQ）。測試時不允許兒童家屬或其他人在場，由另一名專業(yè)人員在計算機上進行操作。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)采集 采用Philips 3.0T MR，8通道相位敏感度編碼（SENSE）頭線圈，囑受檢兒童取仰臥位，安靜閉眼，用加厚耳墊固定頭部，盡可能減少頭動偽影，并用軟耳塞塞住外耳道以減少噪音干擾。先行8 s啞掃描，以穩(wěn)定磁場。

DTI掃描采用單次激發(fā)自旋回波-回波平面圖像（spin echo-echo planar imaging，SE-EPI）序列，以前后聯(lián)合的連線作為掃描基線，掃描范圍覆蓋全腦，掃描參數(shù)：視野230 mm×230 mm，掃描矩陣 112×112，重建矩陣 128×128，激勵次數(shù) 2，TR 3000 ms，TE 62 ms，層厚2 mm，層間距0 mm，層數(shù)50，分辨率2 mm×2 mm×2 mm。擴散敏感度梯度方向15個，b=0、800 s/mm2，掃描時間約7 min。

1.3 數(shù)據(jù)分析和處理 應(yīng)用功能MRI軟件庫進行圖像后處理，采用TBSS方法對腦白質(zhì)FA數(shù)據(jù)進行體素分析。①通過使用 FDT將張量模型擬合到原始擴散數(shù)據(jù)來創(chuàng)建FA圖像；②使用BET進行腦部提??；③使用非線性配準(zhǔn)工具FNIRT將所有受試者的FA配準(zhǔn)到軟件庫中的標(biāo)準(zhǔn)模板 FMRI58_FA上；④將 FA圖平均化，生成平均FA纖維骨架圖；⑤將每個受試者的FA圖投射到平均FA骨架上，生成各自FA骨架。⑥最后把TBSS生成的骨架疊加到標(biāo)準(zhǔn)化后的平均FA圖上。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件分析從 IVACPT獲得的數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間IVA-CPT數(shù)據(jù)比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，使用Bonferroni校正進行多重比較，P<0.0083表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。FA圖組間比較采用雙樣本t檢驗，應(yīng)用錯誤發(fā)現(xiàn)率算法進行多重比較校正，閾值設(shè)為P<0.05。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)資料的比較 CFS組與對照組的年齡、性別和教育年限比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.0083），見表1。

2.2 IVA-CPT結(jié)果 CFS組 FAQ、VRCQ和VAQ值明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.0083），其余因子差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.0083），見表2。

表1 CFS組與對照組基礎(chǔ)資料比較

表2 CFS組與對照組IVA-CPT結(jié)果比較

2.3 DTI試驗結(jié)果 CFS組雙側(cè)內(nèi)囊后支（左側(cè)內(nèi)囊后支：0.503±0.047比0.576±0.064；右側(cè)內(nèi)囊后支：0.482±0.054比0.557±0.076）及左側(cè)視放射區(qū)腦白質(zhì)纖維束的 FA值（0.391±0.058比0.458±0.063）均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見圖1。

圖1 CFS組與對照組相比腦白質(zhì)FA值減低的腦區(qū)分布。紅色為CFS組較對照組FA值減低的纖維束，綠色為平均FA纖維骨架

3 討論

本研究采用IVA-CPT測試通過計算控制商數(shù)和注意商數(shù)評估兒童的注意力功能，CPT測試結(jié)果顯示，CFS患兒FAQ、VRCQ和VAQ明顯低于對照組兒童?？刂粕虜?shù)主要反映身體的協(xié)調(diào)和執(zhí)行控制能力，控制商數(shù)異常表明一定程度的活動過度或多動癥。注意商數(shù)主要反映注意力，其異常代表注意力缺陷。FAQ及VAQ異常（P<0.0083），說明CFS兒童的注意力水平明顯低于正常兒童，且注意力缺陷主要表現(xiàn)為視覺注意力缺陷。VRCQ異?？烧J(rèn)為患兒對干擾做出沖動的行為異?；虮３忠恢滦缘捏w力、精神、控制力有限制和困難。本研究中CFS患兒視覺注意力異常而聽覺注意力未見異常，場景的變化對視覺注意力和聽覺注意力的影響是否存在不平衡，聽覺注意力和視覺注意力是否存在分離現(xiàn)象，目前有關(guān)視覺注意力和聽覺注意力相關(guān)關(guān)系的研究較少，有待進一步探討。

DTI通常用FA測量水分子在腦白質(zhì)纖維束中擴散各向異性的大小，間接反映腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性，從而在活體內(nèi)進行腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)特性的間接測量和評估[10]。以往對于腦白質(zhì)的研究大多基于體素分析法，該方法能較客觀地對全腦DTI參數(shù)圖進行自動分析，但是配準(zhǔn)上不夠準(zhǔn)確[11]。本文采用TBSS方法，采用非線性配準(zhǔn)方法，能較好地克服體素分析法中的標(biāo)準(zhǔn)化問題[12]。

CFS的發(fā)病機制尚不明確，疲勞是 CFS的核心癥狀，既往神經(jīng)功能學(xué)研究表明 CFS患者疲勞感覺的產(chǎn)生有廣泛皮層網(wǎng)絡(luò)參與，并涉及多個腦區(qū)。

本研究中 CFS患兒雙側(cè)內(nèi)囊后支和左側(cè)視放射區(qū)的FA值明顯低于對照組兒童。FA值降低是由于具有方向性結(jié)構(gòu)的斷裂，如軸突的髓鞘和微絲[13-14]?？紤]到受試者的年齡，CFS患兒的FA值異常可能與白質(zhì)纖維發(fā)育異常有關(guān)，如髓鞘形成程度，軸突分布和密度及腦損傷后髓鞘崩解、脫失、壞死等[14-15]，因此FA值減低區(qū)提示受累纖維可能發(fā)育異常、被破壞或其以后的發(fā)育可能受影響[16]。

內(nèi)囊后支位于豆?fàn)詈伺c丘腦之間，包含從前額葉皮質(zhì)到丘腦和紋狀體的白質(zhì)投射纖維，后支內(nèi)有聽輻射和視輻射，有感覺神經(jīng)纖維和視、聽放射纖維通過；雙側(cè)內(nèi)囊后支中FA值減少可能導(dǎo)致“額葉-丘腦”和“額葉-紋狀體”神經(jīng)回路內(nèi)的連通性受阻，上述神經(jīng)回路負(fù)責(zé)抑制不相關(guān)的刺激并保持注意力，后支中白質(zhì)的變化可能導(dǎo)致 CFS患兒的抑制功能紊亂。這可能是本研究中 CFS患兒存在注意力缺陷的原因，但本研究中 CFS患兒僅表現(xiàn)為視覺注意力缺陷，是否驗證視、聽覺注意力存在分離？視放射區(qū)是視覺信息處理及視覺信息處理網(wǎng)絡(luò)的重要連接纖維，其功能異常會直接影響視覺信息的傳遞與處理，并且使注意網(wǎng)絡(luò)更多地關(guān)注于不相關(guān)的細(xì)節(jié)，導(dǎo)致執(zhí)行控制混亂，從而影響患者的注意力[17]?？赡苡捎谝暦派鋮^(qū)的異常，導(dǎo)致CFS患兒執(zhí)行控制力異常、注意力不集中，VRCQ和VAQ異常。但本研究中僅左側(cè)視放射區(qū)出現(xiàn)異常，是否與患兒均為右利手有關(guān)？有待于進一步研究。

總之，CFS患兒雙側(cè)內(nèi)囊后支及左側(cè)視放射區(qū)FA值異常減低，其注意力缺陷主要表現(xiàn)為視覺注意力缺陷。

本研究的局限性為：①本研究的樣本量相對偏小，未對CFS患兒進行更詳細(xì)的分組及分級研究，從嚴(yán)格的統(tǒng)計學(xué)角度存在假陽性或假陰性結(jié)果。②CFS患兒的情緒、認(rèn)知水平并不穩(wěn)定，本研究僅進行一個時間點的DTI研究，為了確認(rèn)這些結(jié)果及其具體的作用機制，需要對大樣本、不同的隊列進行研究。腦白質(zhì)的損傷是否具有可逆性，經(jīng)過治療后癥狀緩解的CFS患兒損傷腦區(qū)是否也可以恢復(fù)，有待于進一步隨訪和研究。