黨珊，陳靜，李瑋，李強(qiáng)，劉艷，王瑋

1.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射診斷科，陜西西安 710038；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，陜西咸陽 712000；

甲基苯丙胺（methamphetamine，MA）（俗稱冰毒）濫用已成為世界范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的社會(huì)問題[1]。我國濫用毒品種類繁多，合成毒品濫用規(guī)模最大，占總吸毒人數(shù)的60.5%；2016年，濫用合成毒品者占全國新發(fā)現(xiàn)吸毒人數(shù)的81%[2]。與傳統(tǒng)毒品（如海洛因）主要導(dǎo)致軀體依賴不同，長期MA濫用者精神障礙發(fā)病率明顯高于正常人[3]，且精神障礙在戒斷后仍長期存在[4]。MA成癮會(huì)造成嚴(yán)重腦損傷，但缺乏有效的治療手段。因此，對于MA所致精神障礙的神經(jīng)機(jī)制研究尤為重要。

MA成癮可導(dǎo)致多種認(rèn)知功能損害[5]，是成癮及精神疾病的重要特征[6]。大腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）的核心組成腦區(qū)包括內(nèi)側(cè)前額葉、前扣帶回、楔前葉、后扣帶回、內(nèi)側(cè)頂葉皮質(zhì)及雙側(cè)頂下小葉[7]，也可分為前部DMN（內(nèi)側(cè)前額葉、前扣帶回及內(nèi)側(cè)眶額回皮質(zhì)）及后部 DMN（后扣帶回、楔前葉和雙側(cè)頂下小葉等）[8-9]，DMN與人類記憶檢索、對周圍環(huán)境和自我內(nèi)省狀態(tài)的監(jiān)控及情緒等認(rèn)知過程有關(guān)[7]。多種成癮及神經(jīng)精神疾病存在DMN異常[10]，然而，MA成癮者大腦DMN網(wǎng)絡(luò)組織模式特征及其與MA所致嚴(yán)重精神癥狀的關(guān)系尚不明確?；诖耍狙芯坎捎渺o息態(tài)功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）與行為心理學(xué)相結(jié)合的方法，對MA成癮者的DMN內(nèi)在連接進(jìn)行分析，以明確MA成癮組與健康對照組（healthy control，HC）間DMN功能連接（function connectivity，F(xiàn)C）的差異，并進(jìn)一步探討DMN功能連接變化與MA所致精神癥狀的關(guān)系，為MA成癮及其所致精神障礙的潛在神經(jīng)機(jī)制及臨床干預(yù)提供神經(jīng)影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性研究，經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有受試者在檢查前均被告知研究內(nèi)容并簽訂知情同意書（倫理委員會(huì)編號：TDLL-2014089，TDLL-2017008）。①M(fèi)A成癮組：納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4版（DSM-IV）物質(zhì)成癮診斷標(biāo)準(zhǔn)；吸食毒品均為MA，無其他精神活性藥物濫用史；吸食方式為嗅吸；年齡18～50歲；男性；右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：有原發(fā)精神或神經(jīng)病史；有頭部外傷史；有 MRI檢查禁忌證或不適合進(jìn)行 MRI檢查的疾??；圖像質(zhì)量不佳，不能用于分析。23例患者納入研究。MA成癮組吸毒時(shí)間4～76個(gè)月，中位吸毒時(shí)間26.0個(gè)月；吸毒總劑量6～980 g，中位吸毒劑量48.0 g；吸毒頻率0.5～30.0次/月，中位吸毒頻率為4.0次/月；每次吸毒量0.2～3.0 g，中位每次吸毒量為0.5 g。②HC組：納入標(biāo)準(zhǔn)：男性；無藥物濫用史；年齡、受教育程度、吸煙情況等一般資料與MA成癮組匹配。排除標(biāo)準(zhǔn)同MA成癮組。23名健康志愿者納入研究。

1.2 數(shù)據(jù)采集 在rs-fMRI數(shù)據(jù)采集之前，所有受試者在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行癥狀自評量表（SCL-90）精神癥狀評分。采用GE Signa 3.0T MR掃描儀、8通道顱腦線圈進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。rs-fMRI掃描前，要求受試者注視反光鏡黑色背景中的白色“+”，保持安靜、放松、不思考，頭部保持不動(dòng)。受試者依次采集顱腦定位像、軸面T2WI、模擬掃描、靜息功能像、全腦三維T1WI。參數(shù)：①SE序列采集T2WI解剖像判斷顱內(nèi)有無肉眼可見病變，掃描參數(shù)：TR 5100.0 ms，TE 127.2 ms，層厚5.0 mm，層間距0.5 mm，視野（FOV）220 mm×220 mm，矩陣256×256，激勵(lì)次數(shù)1，共21幅圖像。②利用T2*WI單次激發(fā)梯度回波序列進(jìn)行模擬掃描并采集靜息態(tài)功能成像，參數(shù)：TR 2000.0 ms，TE 30.0 ms，反轉(zhuǎn)角 90°，層厚4.0 mm，層間距0 mm，層數(shù)32，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣 64×64，激勵(lì)次數(shù) 1，共 150個(gè)全腦圖像。正式數(shù)據(jù)采集前先進(jìn)行模擬掃描，讓受試者適應(yīng) MRI掃描環(huán)境，掃描時(shí)間約1 min，靜息態(tài)數(shù)據(jù)采集時(shí)間為5 min。③利用快速擾相穩(wěn)態(tài)梯度回波序列采集三維T1WI結(jié)構(gòu)像用于圖像配準(zhǔn)，參數(shù)：TR 7.8 ms，TE 3.0 ms，反轉(zhuǎn)角20°，反轉(zhuǎn)時(shí)間450.0 ms，層厚1.0 mm，層間距0 mm，層數(shù)166，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，激勵(lì)次數(shù)1，共166幅圖像。由2名影像科主治醫(yī)師共同對所有受試者顱腦 T2WI進(jìn)行閱片，以排除肉眼可見的腦結(jié)構(gòu)異常者。

1.3 數(shù)據(jù)分析

1.3.1 預(yù)處理 基于MATLAB 8.1（www.mathworks.com）平臺，使用 rs-fMRI數(shù)據(jù)處理助手（data processing assistant for resting-state fMRI，DPARSF2.3軟件）（http：//www.restfmri.net）對rs-fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，包括時(shí)間、頭動(dòng)校正，結(jié)構(gòu)-功能圖像對齊，空間標(biāo)準(zhǔn)化（同一組不同受試者大腦形狀、大小均有差異，該步驟的目的是將所有受試者的圖像配準(zhǔn)至1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)空間中，使每個(gè)受試者的每個(gè)體素對應(yīng)至相同的空間位置，以消除不同受試者間的大腦結(jié)構(gòu)差異）。具體步驟：將每例受試者的時(shí)間序列圖像生成平均圖像，然后配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）標(biāo)準(zhǔn)空間的平面回波序列（echo planar imaging，EPI）模板，生成配準(zhǔn)參數(shù)，并將此參數(shù)寫入受試者的所有時(shí)間序列圖像中。然后對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行重采樣得到像素大小為 3 mm×3 mm×3 mm的功能像數(shù)據(jù)。并進(jìn)行半高全寬（full width at half maximum，F(xiàn)WHM）為6 mm的空間平滑。

1.3.2 DMN 的提取 使用 GIFT 4.0（group ICA of fMRI toolbox）軟件對兩組經(jīng)過平滑后的數(shù)據(jù)分別進(jìn)行獨(dú)立成分分析，分別提取兩組 DMN。具體步驟：設(shè)置成分?jǐn)?shù)為20（盡管如何確定最佳成分?jǐn)?shù)尚在研究中，但目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，本研究基于最近關(guān)于rsfMRI的研究結(jié)果確定成分?jǐn)?shù)為20[6,11-12]），肉眼識別DMN成分，提取每例受試者前部DMN及后部DMN。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對兩組受試者人口學(xué)數(shù)據(jù)、SCL-90各維度評分分別使用Kolmogorov-Smirnov方法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，P>0.05認(rèn)為符合正態(tài)分布；符合正態(tài)分布者進(jìn)行兩樣本t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不符合正態(tài)分布者使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。首先對兩組受試者DMN分別進(jìn)行單樣本t檢驗(yàn)，設(shè)定單體素P值為 0.001，AlphaSim多重比較校正，體素?cái)?shù)>13，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，得到每組DMN腦區(qū)；以兩組DMN并集為模板，進(jìn)行組間兩樣本t檢驗(yàn)，設(shè)定單體素P值為0.001，AlphaSim多重比較校正，體素?cái)?shù)>13，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，得到兩組DMN差異腦區(qū)。以年齡、受教育程度、吸煙情況作為協(xié)變量，運(yùn)用偏相關(guān)分析方法分析MA成癮組每個(gè)差異腦區(qū)內(nèi)平均FC與SCL-90各項(xiàng)評分之間的相關(guān)性，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料與精神癥狀評分 MA成癮組與HC組受試者的年齡、受教育年限、吸煙量、吸煙時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。MA成癮組與HC組的SCL-90評分中，總平均分、強(qiáng)迫癥狀、人際關(guān)系敏感、抑郁、焦慮、敵對、偏執(zhí)、附加項(xiàng)目、精神分裂癥核心癥狀評分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表1 MA成癮組與HC組的一般資料比較

表2 MA成癮組與HC組的癥狀自評量表SCL-90評分結(jié)果（分）

2.2 各組DMN腦區(qū)分布 MA成癮組與HC組DMN 腦區(qū)分布基本一致，差異主要位于前扣帶回、后扣帶回（圖1）。

圖1 MA成癮組（A）與HC組（B）前、后部DMN腦區(qū)空間分布。前部DMN主要包括內(nèi)側(cè)前額葉、前扣帶回及內(nèi)側(cè)眶額回皮質(zhì)，后部DMN主要包括后扣帶回、楔前葉及雙側(cè)頂下小葉。兩組DMN腦區(qū)分布基本一致，差異主要位于前扣帶回、后扣帶回

2.3 DMN功能連接差異與相關(guān)性結(jié)果 MA成癮組與HC組功能連接差異顯著（表3及圖2、3），MA成癮組前部DMN中，右側(cè)前扣帶回FC增強(qiáng)，左側(cè)內(nèi)側(cè)眶額回FC減弱；后部DMN中，左側(cè)后扣帶回FC增強(qiáng)，左側(cè)楔前葉FC減弱；右側(cè)楔葉FC增強(qiáng)，雙側(cè)顳中回、右側(cè)角回及左側(cè)額下回 FC減低。MA成癮組差異區(qū)內(nèi)平均FC值與SCL-90精神癥狀評分間均無顯著相關(guān)性（P>0.05）。

表3 MA成癮組與HC組默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)差異腦區(qū)結(jié)果

圖2 MA成癮組與HC組前部DMN功能連接差異圖。差異主要集中于左側(cè)額下回、右側(cè)前扣帶回、左側(cè)后扣帶回。t<0，MA成癮組FC值低于HC組

圖3 MA成癮組與HC組后部DMN功能連接差異圖。差異主要集中于右側(cè)楔葉、雙側(cè)顳中回、右側(cè)角回、左側(cè)楔前葉、左內(nèi)側(cè)眶額回。t<0為MA成癮組FC低于HC組

3 討論

本研究結(jié)果顯示，MA成癮組DMN功能連接與HC組差異顯著，MA成癮組前部DMN中，右側(cè)前扣帶回FC增強(qiáng)，左內(nèi)側(cè)眶額回FC減弱；后部DMN中，左側(cè)后扣帶回FC增強(qiáng)，左側(cè)楔前葉FC減弱；右側(cè)楔葉FC增強(qiáng)，雙側(cè)顳中回、右側(cè)角回及左側(cè)額下回FC減弱。同時(shí)，MA成癮患者多項(xiàng)精神癥狀評分高于HC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示MA成癮患者具有較高的沖動(dòng)性、抑郁狀態(tài)、自殺傾向、過度焦慮、容易敵對周圍人、精神分裂癥等表現(xiàn)。

Zweben等[13]對1016名MA使用者采用SCL-90進(jìn)行精神癥狀評定，結(jié)果顯示MA使用者精神癥狀評分更高，其中27%有自殺傾向，43%出現(xiàn)暴力行為問題，部分患者出現(xiàn)攻擊性強(qiáng)、好斗等行為問題，揭示MA造成的精神障礙特征，與本研究結(jié)果一致。Mcketin等[3]對309名MA使用者研究發(fā)現(xiàn)，MA依賴者是特殊精神病高危人群，其中約 5%被診斷為精神分裂癥，5%被診斷為其他類型精神病，7%被診斷有藥物相關(guān)精神病。因此，臨床上對于MA成癮者應(yīng)積極評估其精神病癥狀，以采取合理方式進(jìn)行干預(yù)，從而減少精神障礙所致的危害自身及社會(huì)安全事件的發(fā)生。

DMN功能連接在成癮及多種神經(jīng)精神疾病時(shí)出現(xiàn)異常，如精神分裂癥、抑郁癥、焦慮及海洛因成癮等[10,12]。Li等[12]的研究結(jié)果表明，海洛因依賴者DMN功能連接減低。后扣帶回是DMN的重要組成部分[14]，多種神經(jīng)精神疾病出現(xiàn)后扣帶回結(jié)構(gòu)或功能異常，如成癮、精神分裂癥、自閉癥及抑郁癥等[15]。既往研究表明，當(dāng)海洛因成癮者暴露在藥物線索下時(shí)，后扣帶回活動(dòng)增加，這在一定程度上說明當(dāng)成癮者有藥物渴求、尋求獎(jiǎng)賞時(shí)，后扣帶回活動(dòng)增加[16]。本研究中MA成癮患者DMN后扣帶回功能連接增強(qiáng)，可能與海洛因成癮過程中后扣帶回在渴求和獎(jiǎng)賞中發(fā)揮的作用相似。前扣帶回是許多腦疾病神經(jīng)環(huán)路的重要組成部分，如成癮、抑郁等[17]，它對執(zhí)行控制及動(dòng)機(jī)驅(qū)動(dòng)控制至關(guān)重要[18]，有助于表達(dá)藥物渴求及覓藥行為[17]。本研究中前扣帶回功能連接增強(qiáng)可能與 MA成癮者動(dòng)機(jī)驅(qū)動(dòng)增強(qiáng)、執(zhí)行控制能力減弱、強(qiáng)烈的藥物渴求及覓藥行為有關(guān)。內(nèi)側(cè)眶額回與獎(jiǎng)賞處理有關(guān)[19]，在情感環(huán)境中起抑制性控制作用[20]，本研究中MA成癮組內(nèi)側(cè)眶額回功能連接減弱可能與 MA成癮患者抑制性控制能力減弱、尋求獎(jiǎng)賞有關(guān)。楔前葉可能與基礎(chǔ)的認(rèn)知功能有關(guān)[21]，本研究楔前葉FC減弱可能與患者認(rèn)知功能損害有關(guān)。顳中回與認(rèn)知加工有關(guān)[22]；關(guān)于 MA的基于體素的形態(tài)學(xué)分析研究表明，楔前葉、顳中回灰質(zhì)體積減少[23-24]，其結(jié)構(gòu)損傷可能與本研究中發(fā)現(xiàn)的功能降低之間存在一定的聯(lián)系。

既往研究表明，抑郁、焦慮及精神分裂癥等精神疾病會(huì)出現(xiàn)DMN功能連接異常，并且異常的DMN功能連接與精神障礙的發(fā)生有關(guān)[25]；抑郁癥患者DMN胼胝體膝下扣帶回功能連接增強(qiáng)與抑郁癥發(fā)作持續(xù)時(shí)間有關(guān)[26]；且重性抑郁癥患者電休克治療后抑郁癥狀明顯緩解，同時(shí)異常的DMN功能連接發(fā)生部分逆轉(zhuǎn)[27]；精神分裂癥 DMN功能連接異常與幻覺和妄想等陽性癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)[10]。因此，基于以往抑郁、焦慮及精神分裂癥等研究結(jié)果，本研究認(rèn)為MA成癮患者DMN異?？赡芘c其精神改變有關(guān)。

本研究尚存在一些局限性：①本研究僅納入男性受試者，研究結(jié)果不能應(yīng)用于女性受試者，后續(xù)研究將納入女性，對MA成癮可能存在的性別差異進(jìn)行深入研究。②MA成癮者在MA使用前的靜息態(tài)DMN FC與HC組是否一致無法考量，還需進(jìn)一步深入研究。③本研究樣本量較小，可能是造成MA成癮者與精神癥狀評分間無顯著相關(guān)性的原因，后續(xù)研究將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步明確兩者之間的關(guān)系。

總之，本研究通過fMRI方法，發(fā)現(xiàn)MA成癮患者大腦DMN功能連接異常，且與精神障礙相關(guān)的評分顯著高于正常人，盡管研究并未發(fā)現(xiàn)DMN功能改變與精神評分之間存在顯著相關(guān)性，基于DMN網(wǎng)絡(luò)組織模式異常在精神障礙疾病發(fā)生中的重要作用，推測MA成癮患者DMN異常可能與其精神改變有關(guān)，且需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。本研究的發(fā)現(xiàn)對理解MA成癮者大腦功能變化特征、揭示MA引起的精神癥狀及認(rèn)知障礙可能的神經(jīng)機(jī)制具有重要意義，也強(qiáng)調(diào)了對MA濫用的預(yù)防、干預(yù)及戒斷的迫切性。