韓鵬軍 ，薛志峰 ，張麗娜 ，閆宏麗 ，張 兵 ，祁東利 ，劉志東

（1.天津中醫(yī)藥大學，現(xiàn)代中藥發(fā)現(xiàn)與制劑技術教育部工程中心，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學，天津市現(xiàn)代中藥重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培育基地，天津 300193）

中藥顆粒劑是指原料藥物與適宜的輔料混合制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，是現(xiàn)代中藥制劑的主要形式之一[1]。中藥成分復雜，蛋白質，多糖等親水性的成分較多，極易吸濕，吸濕后導致顆粒劑變軟、外觀顏色變深、結塊、流動性降低、潮解、甚至霉變，不僅給制劑生產和貯存帶來困難，更影響制劑的質量和療效[2]。采用數(shù)學模型擬合中藥制劑的吸濕性（包括吸濕等溫線和吸濕動力學曲線），有利于客觀表征其吸濕特征，總結吸濕規(guī)律，為中藥制劑的吸濕性預測和防潮研究提供理論基礎。目前，吸濕性擬合多用于中藥材和中藥提取物粉末，關于中藥顆粒的吸濕性擬合研究的報道較少。

干法制粒是把藥物和輔料混合均勻,壓縮成大的片狀或條帶狀后,粉碎成所需大小顆粒的方法[3]。干法制粒技術應用越來越多，尤其適用于不能通過濕法制粒、一步沸騰制粒等方法達到制粒目的的制劑原料。研究干法制粒制備的中藥顆粒劑的吸濕性和數(shù)學模型擬合，總結吸濕特征，對干法制粒中藥顆粒劑的生產、儲存、運輸?shù)冗^程中的防潮具有重要意義。

本文采用干法制粒技術制備的升麻葛根湯顆粒、達原飲顆粒及桃核承氣湯顆粒3種顆粒劑，以這3種顆粒為模型藥物，考察表面形態(tài)和粒徑分布，測定其吸濕等溫線及吸濕動力學曲線，并用不同的數(shù)學模型對吸濕等溫線及吸濕動力學曲線數(shù)據(jù)進行擬合，期望找到能夠準確描述干法制粒技術制備的中藥顆粒劑吸濕性的模型，為研究其吸濕行為和探索高效的防潮策略提供理論指導。

1 儀器和材料

YP5001N電子天平（上海菁海儀器有限公司）；FA124萬分之一電子天平（天津市億諾科學儀器有限公司）；N-10000旋轉蒸發(fā)儀（EYELA）；DHG78-1鼓風干燥箱（湖北省黃山市醫(yī)療機械廠）；Buchi B-290噴霧干燥儀（瑞士步琦有限公司）；GL2-25型干法制粒機（張家港市開創(chuàng)機械制造有限公司）；GSP-9080MBE隔水式恒溫箱（上海博訊實業(yè)有限公司醫(yī)療設備廠）；玻璃干燥器；扁形稱量瓶（天津市奧淇洛商貿有限公司）；TM3000掃描電鏡（日本株式會社日立那珂有限公司）;LiCl,CH3COOK,MgCl2,K2CO3,NaBr,KI,NaCl,KCl,BaCl2,K2SO4均為分析純（天津市風船化學試劑科技有限公司），糊精（安徽山河藥用輔料股份有限公司），純水（自制，Milli-Q）。

2 方法與結果

2.1 3種中藥顆粒劑的制備 升麻葛根湯，達原飲及桃核承氣湯[4]，按組成分別取復方各藥材，加10倍量水煎煮1 h，提取2次，濾液合并置于旋轉蒸發(fā)儀中，以-0.092MPa，60℃旋轉蒸發(fā)至流浸膏，然后轉移至噴霧干燥機中，設定入口溫度為145℃，出口溫度為94℃，噴霧干燥，得到以上復方的噴霧干燥粉。取復方干燥粉，加輔料糊精按1∶1比例進行混合，采用干法制粒，條件為軋輥壓力2.5 MPa，壓片頻率20 Hz，送料頻率15 Hz，得到上述3種顆粒。

2.2 中藥顆粒劑的表征

2.2.1 含水量測定 按照《中國藥典》2015版水分測定第二法烘干法，取供試品2 g，平鋪于干燥至恒重的扁形稱量瓶中，精密稱定，開啟瓶蓋在100～105℃干燥5 h，將瓶蓋蓋好，移置干燥器中，放冷30 min，精密稱定，再在上述溫度干燥1 h，放冷，稱重，至連續(xù)兩次稱重的差異不超過5 mg為止。根據(jù)減失的重量，計算供試品中含水量（%），結果見表1。

2.2.2 粒徑測定采用篩分法，稱取以上3種顆粒樣品各 60 g，求得 10-24，24-40，40-60，60-80 目各粒度范圍內的質量分數(shù)，粒徑結果見表1。

表1 3種中藥顆粒劑的含水量及粒徑大小

2.2.3 電鏡掃描 分別將升麻葛根湯顆粒，達原飲顆粒和桃核承氣湯顆粒用導電雙面膠背向粘在樣品臺上，采用離子濺射器噴金，利用TM3000掃描電鏡在15KV加速電壓下觀察并拍照，結果見圖1。

從圖1可知，干法制粒制備的3種中藥顆粒劑粒形相差不大，均呈不規(guī)則的塊狀，顆粒表面致密，顆粒表面空隙不明顯。

2.3 吸濕等溫線數(shù)據(jù)化處理及結果

2.3.1 吸濕等溫線的繪制 采用靜態(tài)稱量法分別測定上述三種顆粒劑在25℃和10個飽和鹽溶液（LiCl,CH3COOK,MgCl2,K2CO3,NaBr,KI,NaCl,KCl,BaCl2,K2SO4）下的平衡吸濕含水率[5]，利用不同飽和鹽溶液在恒定溫度下維持恒定的相對濕度,不同飽和鹽溶液在25℃下的相對濕度見表2。精密稱取樣品2.0 g，平攤于干燥至恒定質量的稱量瓶中（粒層厚度約1 mm），開蓋置于底部裝有五氧化二磷的干燥器中12 h以上脫濕平衡。將底部盛有恒濕溶液的玻璃干燥器在恒溫箱內放置48 h，使其達到平衡。將上述裝有顆粒的稱量瓶精密稱定質量后置于恒溫箱中的干燥器內，于25℃下保存7 d，取出稱量瓶，精密稱定，連續(xù)兩次稱量值小于0.001 g即為恒重，計算平衡吸濕率（EMC）。每個顆粒做3份，取平均值。以水分活度（Aw）代替相對濕度，Aw=RH/100，分別以Aw為橫坐標，25℃下的平衡吸濕率（EMC）為縱坐標，繪制吸濕等溫線，見圖2。

平衡吸濕率＝（吸濕后顆粒質量－吸濕前顆粒質量）/吸濕前顆粒質量

圖1 3種顆粒劑電鏡掃描觀察結果

表2 不同飽和鹽溶液在25℃下的相對濕度

圖2 3種中藥顆粒劑的吸濕等溫線

結果顯示在不同的相對濕度范圍內，中藥顆粒劑平衡含水量變化速率不一致。按照文獻[6]中臨界相對濕度方法，即吸濕曲線上的低、高相對濕度處分別作切線，兩切線的交點所對應的橫坐標即為臨界相對濕度（CRH），計算本研究中的3個顆粒劑的臨界相對濕度（CRH）。經計算，升麻葛根湯顆粒，達原飲顆粒和桃核承氣湯顆粒的CRH分別為80.67%，81.08%，79.18%。平衡含水量在小于臨界相對濕度時，隨著相對濕度的增加，增幅不大；當相對濕度大于CRH時，增幅顯著增大。按國際理論和應用化學聯(lián)合會（IUPAC）規(guī)定的分類方法[7-8]，3種中藥顆粒劑的吸濕等溫線均屬于第Ⅲ種類型。III型吸附等溫線通常與較弱的固體-吸附質（Adsorbent-Adsorbate）相互作用以及較強的吸附質-吸附質（Adsorbate－Adsorbate）相互作用有關，即顆粒與吸附質之間的作用力小于吸附質之間的作用力，在此情形，協(xié)同效應導致在均勻的單一吸附層尚未完成之前形成了多層吸附，故引起吸附容量隨著吸附的進行而迅速提高，吸附質-吸附質之間的相互作用對吸附過程起很重要的影響[9]。符合這一類型等溫線的原料一般含有較多糖類成分，其特征為:同一溫度下的平衡含水率在低相對濕度區(qū)間時上升緩慢，而在中間和高相對濕度區(qū)間急劇上升[10]。

2.3.2 吸濕等溫線數(shù)學模型的擬合及結果 本實驗選擇GAB,BET,Smith,Oswin,Peleg和Halsey共6個模型[11]來擬合吸濕等溫線數(shù)據(jù)。

式中M為平衡含水率，m0為單分子層含水量，C,k,a,b為各模型參數(shù)。采用Origin 9.0分析軟件對以上6種數(shù)學模型進行非線性擬合，通過決定系數(shù)（R2），均根誤差（RMSE）和平均相對預測誤差（E）來評價擬合效果，結果見表4。以R2更接近1，RMSE和E越小的模型認為擬合度越高。有學者認為，若模型的相對預測誤差值小于10%，則該模型具有良好的適用性[12]，結果顯示Peleg模型擬合度最高，其次是GAB模型。但是Peleg模型是經驗或半經驗的純數(shù)學模型，不能對物料的吸濕特性進行深入解釋[13]，因此，上述各模型中，GAB模型最適合于上述3種中藥顆粒的表面吸濕行為研究。

表3 吸濕等溫線擬合數(shù)學模型

2.3 吸濕動力學曲線的繪制及擬合

2.3.1 吸濕動力學曲線的繪制[14]精密稱取上述顆粒各2.0 g，平攤于干燥至恒定質量的稱量瓶中（粒層厚度約1mm），開蓋置于底部裝有五氧化二磷的干燥器中12 h以上脫濕平衡，備用。將底部盛有過飽和氯化鈉溶液的干燥器在25℃于恒溫箱內放置48 h，使其內部相對濕度為75.29%。將裝有藥物的稱量瓶精密稱定質量后置于恒溫箱內的干燥器中，分 別 于 0、0.5、1、2、4、8、12、24、36、48、72、96、120、144、168 h后精確稱量稱量瓶與藥物的質量，兩次稱量值小于0.001 g即為恒重，計算吸濕率。每個顆粒做3份。以時間t為橫坐標，吸濕率平均值為縱坐標繪制出吸濕動力學曲線。見圖3。

2.3.2 吸濕動力學曲線的擬合 選擇文獻報道的6種數(shù)學模型[15]，見表5，采用Origin 9.0軟件對3種中藥顆粒劑吸濕動力學曲線進行非線性擬合。以決定系數(shù)（R2）和均根誤差（RMSE）為指標評價擬合效果。擬合結果見表6。

對3種中藥顆粒劑吸濕動力學曲線的數(shù)據(jù)進行處理時，發(fā)現(xiàn)曲線與雙指數(shù)模型的擬合效果非常好，其相關系數(shù)均在0.999以上，各樣品吸濕動力學擬合的雙指數(shù)模型見表7。

表4 3種中藥顆粒劑不同吸濕模型擬合結果（n=3）

圖3 3種中藥顆粒劑的吸濕動力學曲線

表5 吸濕動力學曲線擬合模型

表6 3種中藥顆粒劑吸濕動力學曲線的不同數(shù)學模型擬合效果（n=3）

表7 3種中藥顆粒劑吸濕動力學曲線擬合的雙指數(shù)模型

3 討論

數(shù)學模型多被用于中藥提取物或制劑的吸濕性預測和防潮技術研究開發(fā)。GAB模型是中藥提取物的吸濕等溫線擬合的常用模型，該模型的水分活度適用范圍在0.05～0.90之間[16]。研究顯示，GAB模型對大黃、黃芪、菊花、當歸藥材的水提噴霧干燥浸膏粉[5]，葛根提取物[17]，五味子水提噴霧干燥粉[18]，烏藥50%丙酮冷浸冷凍干燥提取物粉末[19]的吸濕等溫線擬合度非常高，而對金銀花藥材[20]，黃芩飲片[21]，黃芪水提真空干燥粉碎粉末[22]，人參水提真空干燥粉碎粉末[23]的吸濕等溫線擬合度卻很低。出現(xiàn)上述情況的原因，第一，可能與中藥材、提取物或制劑的物質組成有關，藥材和飲片中纖維素含量高，纖維素是植物細胞膜的主要組成物質，其對植物細胞內吸濕性物質的包裹束縛影響和改變了物質的吸濕行為，造成GAB模型對中藥藥材和飲片的吸濕等溫線的低擬合度；第二，有文獻報道中藥提取物中小分子寡糖的含量與吸濕性直接相關[5]，不同寡糖含量的中藥提取物吸濕性不同，吸濕性物質含量高低也會引起GAB模型的擬合出現(xiàn)波動；最后，顆粒或粉末不同的制備工藝會引起表面的形態(tài)差異，也可能會引起GAB模型擬合度降低。上述文獻中提到同是黃芪水提物，噴霧干燥粉末的吸濕等溫線GAB擬合度很高，而真空干燥粉碎的粉末吸濕等溫線GAB擬合度就很低。本文采用水提取流浸膏，噴霧干燥制粉末，加糊精以干法制備升麻葛根湯顆粒、達原飲顆粒和桃核承氣湯顆粒，以這3種中藥顆粒為模型藥物，測試其在25℃時的吸濕等溫線，結果表明干法制備的顆粒表面致密（見掃描電鏡結果），粒徑分布較為集中（見粒徑分析結果），吸濕等溫線的最佳擬合模型為GAB模型。吸濕性擬合多用于中藥材和中藥提取物粉末，本文將吸濕性擬合拓展應用于中藥顆粒劑，研究發(fā)現(xiàn)GAB模型適合干法制備的3種中藥顆粒劑的吸濕性擬合，為顆粒在運輸、裝袋密封等處理過程的吸濕性預測提供了理論依據(jù)。

中藥吸濕過程一般分3步完成：1）表面吸附階段，空氣中的水分子在中藥提取物或制劑表面吸附凝聚成液滴，形成飽和溶液。2）溶解階段，液滴進一步溶解飽和溶液層。3）擴散階段，水分子擴散到內部進一步吸濕[24]。有學者假定在一定溫度下，一定中藥浸膏粉的表面吸濕和水分向內擴散的2個過程均符合一級動力學方程，建立了基于物質質量守恒定律和費克擴散第一定律的雙指數(shù)吸濕過程動力學模型，發(fā)現(xiàn)該模型能夠較好的擬合中藥提取物或制劑的吸濕動力學過程，模型特征參數(shù)是吸濕速率常數(shù)k1和擴散速率常數(shù)k2[25-26]。中藥提取物或制劑因組成、制備工藝等原因，吸濕動力學過程不同，表面水分吸附、溶解和擴散行為不同，因此吸濕速率常數(shù)k1和擴散速率常數(shù)k2的大小會有差異。林婷婷等[22]采用噴霧干燥法制備了黃芪、當歸、板藍根藥材的水提噴霧干燥浸膏粉，應用雙指數(shù)模型對其吸濕動力學過程進行擬合，發(fā)現(xiàn)k1＞k2，說明顆粒表面水分吸附和溶解較快，水分擴散是顆粒吸濕動力學過程的限速步驟；嚴云良等[27]采用雙指數(shù)模型擬合了感冒靈顆粒和板藍根顆粒的吸濕動力學過程，發(fā)現(xiàn)這2個顆粒的模型參數(shù)k1=k2，雙指數(shù)模型演變?yōu)閱沃笖?shù)一級過程，可能是因為這兩顆粒中強親水性雜質較少，或添加的輔料抗吸濕性較強，顆粒劑的吸濕主要停留在表面的水分吸附和溶解階段；湯成成等[15,28]采用雙指數(shù)模型擬合了黃芪和柴胡水提真空干燥粉碎粉末的吸濕動力學過程，發(fā)現(xiàn)雙指數(shù)模型參數(shù)k1＜k2，說明顆粒的水分擴散較快，水分吸附和溶解是顆粒吸濕動力學過程的限速步驟。本實驗采用干法制備升麻葛根湯顆粒、達原飲顆粒和桃核承氣湯顆粒3種中藥顆粒劑，發(fā)現(xiàn)雙指數(shù)模型能夠很好的模擬上述顆粒劑的吸濕動力學過程，模型參數(shù)k1＜k2，說明本研究以糊精為輔料干法制備的顆粒，其表面水分吸附和溶解較難以發(fā)生，這可能與輔料糊精在顆粒表面分布增多[29]、干法制粒的顆粒質地致密空隙少[30-31]有關。