肖若然，婁錫恩，王 帥

（北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100029）

糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病率和致殘率，文獻報道患病率在40%～90%不等，有的甚至在糖尿病前期就己經(jīng)出現(xiàn)感覺神經(jīng)的損傷[1]。目前研究表明DPN發(fā)生后，10年內(nèi)病死率可達25%～50%，發(fā)病機制尚不完全明確，單純西藥治療效果欠佳[2]。

課題組在臨床中發(fā)現(xiàn)以補腎活血解毒法組方的葛芪降糖顆粒，在治療DPN有很好的療效[3]。因此通過觀察葛芪降糖顆粒聯(lián)合甲鈷胺對2型糖尿病周圍神經(jīng)病變（腎虛毒滯型）患者的臨床觀察，探討中醫(yī)藥延緩、治療糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生、發(fā)展的作用機制，為臨床早干預(yù)、早防治糖尿病周圍神經(jīng)病變，探索新的治療方案，具有十分重要的意義。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入2型糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病變患者60例，所有病例均來源于北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診或住院的2型糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病變，且中醫(yī)辨證為腎虛毒滯型的患者。60例患者根據(jù)隨機數(shù)字表按照編號將患者隨機分為治療組和對照組。兩組患者的年齡、性別、病程等基線資料均為統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性，詳見下表1。兩組均無患者脫失。

表1 兩組患者基線資料結(jié)果對比

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 采用《中國2型糖尿病防治指南2013年版》提出的2型糖尿性周圍神經(jīng)病變病診斷標準。

主要診斷依據(jù)包括：1）有糖尿病病史或診斷糖尿病的證據(jù)。2）出現(xiàn)感覺、運動神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)。3）神經(jīng)電生理檢查的異常改變。神經(jīng)電生理檢查周圍運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）＜45 m/s，周圍感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）＜40 m/s。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標準 參照2002年《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則》與《消渴病（糖尿?。┍孀C診斷參考標準》，采用積分辨證法。

腎虛毒滯型：主癥：腰膝酸軟，性欲減退，畏寒肢冷，五心煩熱（腎虛主癥）；脅痛，腰痛，背痛，刺痛，痛有定處，拒按，脈絡(luò)瘀血，肢體麻木，癥積，口舌生瘡（毒滯主癥）。次癥：精神萎靡，夜尿頻多，動則氣虛，口燥咽干，形體消瘦，失眠健忘，齒松發(fā)脫，遺精，早泄，經(jīng)少，經(jīng)閉（腎虛次癥）；肌膚甲錯，癰腫瘡癤，口唇紫暗，面部瘀斑，健忘心悸，心煩失眠，大便秘結(jié)（毒滯次癥）。腎虛主癥和毒滯主癥至少各1個，主癥記2分，次癥記1分，總分≥5分即可辨證為腎虛毒滯型。

1.2.3 研究對象的納入標準

1）已確診為2型糖尿病患者。2）均有不同程度的雙下肢麻木、疼痛、感覺障礙、腱反射減弱或消失，符合DPN診斷標準。3）血糖保持穩(wěn)定2月以上，糖化血紅蛋白（HbA1c）＜7.5%。年齡在30～70歲。4）原用治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的藥物停用2周以上。

1.2.4 研究對象的排除標準 1）其他類型糖尿病。2）糖尿病重危急癥，如酮癥酸中毒，糖尿病高滲狀態(tài)。3）具有嚴重的心、肝、肺、腎等功能衰竭及腫瘤或精神病患者。4）妊娠期、哺乳期婦女。5）過敏體質(zhì)或有對多種藥物過敏者。6）參加其他臨床試驗者。7）工作環(huán)境經(jīng)常變動等易造成失訪的情況。

1.2.5 分組方法 分組采用中心隨機的方法，將符合條件的患者隨機分組，分別對各組進行臨床觀察。1.2.6 遵循臨床觀察倫理學(xué)原則，提高患者依從性 入組患者簽訂知情同意書，研究方案和知情同意書均經(jīng)過北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會批準，讓患者從分知情，完全了解試驗過程。藥物給予免煎顆粒，便于攜帶和服用，直接發(fā)送給受試者，定制隨訪卡，及時對受試者進行訪視，提高依從性。

1.2.7 治療方法 中西醫(yī)結(jié)合治療組的第一階段：基礎(chǔ)治療2周，包括:糖尿病防治教育，運動，飲食控制,包括低蛋白飲食,控制血糖應(yīng)用胰島素。第二階段：實驗觀察8周，在基礎(chǔ)治療上加用甲鈷胺聯(lián)合葛芪降糖免煎顆粒（方藥組成：生黃芪30 g，葛根20 g，當歸 15 g，川芎 12 g，澤瀉 12 g，山楂 15 g，鬼箭羽 15 g，漏蘆15 g，水煎服2/日早晚餐前 0.5 h）。中西藥均由北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院中心藥房提供。

西藥組的第一階段：基礎(chǔ)治療2周同中西醫(yī)結(jié)合組，第二階段：實驗觀察8周，在基礎(chǔ)治療上加用甲鈷胺。

1.2.8 臨床觀察 中醫(yī)證候評分：參照2002年《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則》制定癥狀評分表，在治療前、服藥后各1次。

密西根糖尿病性周圍神經(jīng)病評分（MDNS）：根據(jù)密西根糖尿病性周圍神經(jīng)病評分表評分，在治療前、服藥后各1次。

神經(jīng)功能測試：采用丹麥產(chǎn)KEYPOINT肌電圖機測量正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動傳導(dǎo)速度和感覺傳導(dǎo)速度。

指標檢測：在治療前、服藥后各采血一次，測定以下生化指標：空腹（FGB）及餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血清 8-異前列腺素 F2α（8-iso-PGF2α）。

1.2.9 統(tǒng)計分析 實驗數(shù)據(jù)均用均數(shù)±標準差表示，計數(shù)數(shù)據(jù)組間比較用單因素方差分析，統(tǒng)計軟件采用SPSS 21.0，P＜0.01為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 治療結(jié)果

3.1 治療結(jié)果及療效比較 見表2。

表2 兩組治療結(jié)果及療效比較

3.2 兩組中醫(yī)證侯學(xué)評分 見表3。

表3 兩組中醫(yī)證侯評分比較（x±s）

3.3 MDNS評分 見表4。

表4 兩組MDNS評分比較（x±s）

3.4 FGB、2 h PGB、HbA1c、血清 8-iso-PGF2α 檢測 見表5。

3.5 肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）監(jiān)測 兩組治療前后比較，神經(jīng)傳導(dǎo)速度均有改善，而治療組改善更為顯著（P＜0.01)，見表 6。

4 討論

最新研究認為DPN的發(fā)生與代謝紊亂、循環(huán)障礙、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激和免疫等多種因素相關(guān)[4]。其中，氧化應(yīng)激是周圍神經(jīng)病變的核心機制。

DPN的發(fā)生與進展是細胞氧化應(yīng)激導(dǎo)致多個代謝途徑受損的最終結(jié)果，其中線粒體與細胞內(nèi)氧化應(yīng)激和生化途徑受損起關(guān)鍵作用[5]。

8－iso-PGF2α是近年來新發(fā)現(xiàn)的異前列腺素類代謝產(chǎn)物，由于8-iso-PGF2α在體內(nèi)生成且結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不受食物脂質(zhì)含量的影響，特異性強，能靈敏反映體內(nèi)氧化應(yīng)激水平并與疾病嚴重程度相關(guān)，被認為是評價機體氧化應(yīng)激的理想指標[6-8]。8-iso-PGF2是自由基催化生物膜上的花生四烯酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化(非酶促反應(yīng))后的特異性產(chǎn)物，具有多種生物學(xué)功能[9]：1）具有選擇性收縮血管的作用。2）促進血小板的黏附、聚集和變形，加速凝血。3）刺激血管內(nèi)皮細胞的分化、DNA合成和內(nèi)皮素-1的表達。4）引起成纖維細胞和心肌細胞的增殖和分化。5）具有較強的極性，氧化損傷后細胞膜上酯化的8-iso-PGF2α增多，可使細胞的完整性受到破壞、流動性發(fā)生改變，從而導(dǎo)致細胞的結(jié)構(gòu)、功能受損，甚至導(dǎo)致細胞凋亡。6）在炎癥反應(yīng)早期，可通過直接作用或第二信使系統(tǒng)促使單核細胞黏附于微血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致內(nèi)皮受損。阮園等發(fā)現(xiàn)[10]，DPN組病人血清8-iso-PGF2α水平顯著高于健康對照組，提示糖尿病病人體內(nèi)有明顯的氧化應(yīng)激，而DPN組病人血清8-iso-PGF2α水平顯著高于糖尿病組，提示氧化應(yīng)激水平隨病情加重升高，故提示可以通過測定體內(nèi)8-iso-PGF2α的水平來監(jiān)測糖尿病病人病情進展，并作為糖尿病神經(jīng)病變的監(jiān)測指標。Comporti等[9]研究也發(fā)現(xiàn)，DPN鼠尿8-iso-PGF2α水平較對照組鼠明顯增加，推斷尿中8-iso-PGF2α濃度可以作為DPN氧化損傷的直接標志物。綜上，8-iso-PGF2α是一種反映體內(nèi)氧化應(yīng)激水平可靠的檢測指標。

中醫(yī)藥在治療糖尿病慢性并發(fā)癥方面有其獨特的優(yōu)勢。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認為，本病屬中醫(yī)“痹證”、“痿證”等范疇，多因久病消渴所致。消渴為病，陰虛為本，燥熱為標，陰虛日久，無以化氣，致氣陰兩虛，氣虛推動無力，血行不暢緩慢滯澀而成瘀血。同時，瘀血又可阻礙氣機，使津液失于輸布，致脈絡(luò)瘀滯，經(jīng)氣不通，則出現(xiàn)肢體麻木、疼痛難忍?？傊静《酁楸咎摌藢嵵C，以正虛為主。

本課題組在傳統(tǒng)中醫(yī)理論的基礎(chǔ)上，根據(jù)王永炎院士“毒損腦絡(luò)”的理論，結(jié)合多年的臨床觀察，提出“腎虛毒滯”為DPN的一個證型，認為“腎虛血瘀，毒損脈絡(luò)”為糖尿病周圍神經(jīng)病變的基本病機[4]，并對此制定了“補腎活血解毒”的干預(yù)方法，補腎與活血并重，重視解毒。代表方葛芪降糖顆粒在臨床上已經(jīng)取得較好的療效，但其作用靶點、作用途徑至今尚不明確。本研究表明：葛芪降糖顆粒聯(lián)合甲鈷胺改善DPN患者癥狀與體征，并且明顯抑制血清8-iso-PGF2α活性，這也可能是其改善DNP癥狀的主要作用靶點，同時為臨床治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，提供新的規(guī)范化治療方案。

表5 兩組治療前后檢測值比較（x±s）

表6 兩組肌電圖NCV檢測（x±s）