彭克秀，余 均，唐浩文，蒙 軒，楊小波

1重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院合川醫(yī)院/合川區(qū)人民醫(yī)院 腎內(nèi)科(血透室)，重慶 401520；2解放軍總醫(yī)院/解放軍醫(yī)學(xué)院 肝膽外科重癥監(jiān)護(hù)室，北京 100853

終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)是威脅人類健康的棘手而嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題之一，文獻(xiàn)報道死亡率可達(dá)20%[1]。血液透析是治療ESRD最為廣泛的腎替代方式[2-3]。傳統(tǒng)血液透析(conventional hemodialysis，CHD)一般規(guī)定為每周3次，每次進(jìn)行4 h透析，既往已經(jīng)證實能延長ESRD患者生存時間，改善患者生活質(zhì)量；但患者死亡率仍然較高[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，每周3次，每次進(jìn)行7 ～ 8 h的中心夜間血液透析(nocturnal hemodialysis，NHD)在控制血紅蛋白水平、血清白蛋白水平和改善患者血壓及左心室肥厚(left ventricular mass，LVM)等方面更具優(yōu)勢[6-7]。目前，對兩種方法治療結(jié)果的報道雖多，但結(jié)論尚存在一定爭議，國內(nèi)未見相關(guān)Meta分析對兩種方法進(jìn)行比較分析[8-9]。本研究系統(tǒng)評價這兩種方法治療終末期腎病患者的有效性，旨在為終末期腎病患者透析方式選擇提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

資料和方法

1檢索策略 本Meta分析按照國際通用的系統(tǒng)評價和Meta分析報告規(guī)范(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses)實施[10]。系統(tǒng)檢索 PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM數(shù)據(jù)庫，搜集NHD與CHD治療ESRD患者的隨機(jī)或非隨機(jī)對照臨床試驗；同時手工檢索追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，并查閱本領(lǐng)域會議記錄、研究生論文等。英文檢索詞包括Hemodialysis、Nocturnal hemodialysis、Conventional hemodialysis、End stage renal disease；中文檢索詞包括血液透析、中心夜間血液透析、常規(guī)透析、終末期腎病等。檢索時限均為從以上數(shù)據(jù)庫建庫至2018年1月；末次檢索日期為2018年1月31日。

2文獻(xiàn)篩選、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、資料提取與質(zhì)量評價 文獻(xiàn)篩選：由兩名作者獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料、評價納入研究的偏倚風(fēng)險，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決，必要時征詢第三方意見以達(dá)成一致。納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：實驗類型為隨機(jī)對照試驗、半隨機(jī)對照試驗、非隨機(jī)同期對照試驗，或隊列研究；語種限定中、英文；納入標(biāo)準(zhǔn)：1)終末期腎病患者接受中心夜間血液透析或傳統(tǒng)血液透析治療，一般資料無明顯差異，性別、年齡、種族、國籍不限；2)研究明確分組并隨訪兩種透析方式治療患者；3)預(yù)期5項比較結(jié)果指標(biāo)[生存結(jié)局指標(biāo)1項：總體生存或組間生存差異(hazard ratio，HR)；心血管指標(biāo)2項：左心室質(zhì)量(left ventricular mass，LVM，g/m2)、血壓 (所有血壓都是透析前肱動脈處手工測量所得值，mmHg)；血清學(xué)指標(biāo)2項：血清白蛋白(g/L)、血紅蛋白(g/L)]中至少含其中一項。任一篇文獻(xiàn)需同時滿足以上3條，方可納入。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)文獻(xiàn)形式為病例報道、綜述、會議發(fā)言等；2)原始研究數(shù)據(jù)不能應(yīng)用或提取，聯(lián)系原文作者也不能獲得有效數(shù)據(jù)；3)研究NHD和CHD分組不明確或無明確對照研究結(jié)果；4)非中、英文文獻(xiàn)。任一篇文獻(xiàn)滿足以上4條中任一條，則排除。同一患者群體重復(fù)報道文獻(xiàn)，僅納入最新或者質(zhì)量最高的一篇。資料提?。?)納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表年限、所在國家；2)研究對象的基線特征和關(guān)注結(jié)局指標(biāo)；質(zhì)量評價：文獻(xiàn)評價采用研究偏倚風(fēng)險評估方法(newcastle-ottawa scale，NOS)評價納入研究，NOS量表評價內(nèi)容包括“入組病患選擇”(4個條目，4分)，“組間可比性”(1個條目，2分)和“暴露評價”(3個條目，3分)。總分共9分，分?jǐn)?shù)≥5分提示質(zhì)量較好，分?jǐn)?shù)＜5分認(rèn)為該研究質(zhì)量較差。

3統(tǒng)計分析方法 采用RevMan 5.3和STATA 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。計量資料采用均數(shù)差分析，各效應(yīng)量均給出其點估計值和95% CI進(jìn)行區(qū)間估計。納入研究間的異質(zhì)性檢驗采用Cochrane Q和I2檢驗，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小，50%＞I2認(rèn)為輕度異質(zhì)性，75%＞I2＞50%指示中度異質(zhì)性，I2＞75%則代表重度異質(zhì)性。納入研究間存在輕度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義[11-14]。

結(jié) 果

1納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價和基線資料 共計21篇文獻(xiàn)納入本次Meta分析，包含22 441例終末期腎臟病患者，其中NHD組2 810例，CHD組19 631例[8,15-34]。納入研究的患者年齡均數(shù)最小34.8歲，最大61.9歲；接受透析時間最短為6個月，最長達(dá)36個月。21篇文獻(xiàn)中，20篇為英文文獻(xiàn)，1篇中文文獻(xiàn)；發(fā)表于2002 - 2017年；其中12篇為前瞻性隊列研究，9篇為回顧性研究；研究所在國家：加拿大8篇，美國4篇，土耳其3篇，英國2篇，中國2篇，德國1篇和斯洛文尼亞1篇。NOS質(zhì)量評分顯示納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高，全部文獻(xiàn)評分大于5分，其中17篇文獻(xiàn)評分大于6分。納入研究的基本特征及NOS評價結(jié)果見表1。

2生存結(jié)局指標(biāo) 共有6個研究報道組間生存差異，并全部報道HR及95% CI。應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示HR：0.66，95% CI：0.52 ～ 0.83，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01)，表明在隨訪時間內(nèi)的各個時間點，NHD組均較CHD組患者疾病死亡風(fēng)險更低；共有5個研究報道透析1年時疾病致死率的組間差異，結(jié)果顯示ESRD患者在接受兩種透析方式1年后，NHD組的疾病死亡風(fēng)險為CHD組患者的0.56倍(95% CI：0.43 ～ 0.73，P＜0.01)，具有更低的疾病死亡風(fēng)險。見圖1。

3心血管指標(biāo) 1)LVM：共計6個研究報道LVM結(jié)局，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，NHD組患者在改善左心室肥厚方面具有更好的效果，NHD組患者LVM均值比CHD組患者低19.59 g/m2(95% CI：-30.53 ～ -8.65，P＜ 0.01，圖 2)。2)血壓：共計8個研究報道收縮壓指標(biāo)，結(jié)果顯示NHD組較CHD組低6.88 mmHg(95% CI：-11.54 ～ -2.23，P＜ 0.01，圖 3)；共計 5個研究報道舒張壓指標(biāo)，結(jié)果顯示NHD組患者平均舒張壓比 CHD 組低 2.80 mmHg(95% CI-5.40 ～ -0.19，P=0.04，圖 4)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab. 1 Characteristics of included studies

圖 1 NHD和CHD兩組1年疾病致死率Meta分析Fig. 1 Meta analysis of 1-year mortality for NHD and CHD groups

圖 2 NHD和CHD兩組左心室質(zhì)量的Meta分析Fig. 2 Meta analysis of left ventricular mass for NHD and CHD groups

4血清學(xué)指標(biāo) 1)血清白蛋白：共計11個研究報道血清白蛋白指標(biāo)，結(jié)果顯示NHD組患者血清白蛋白均值比CHD組患者均值高1.14 g/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (MD：1.14，95% CI：0.33 ～ 1.94，P＜0.01，圖5)。2)血紅蛋白：共計14個研究報道血紅蛋白的結(jié)果，分析顯示NHD組患者血紅蛋白均值比 CHD 組患者高 2.53 g/L(95% CI：0.66 ～ 4.40，P＜0.01，圖6)。

5 發(fā)表偏倚性評估 選取左心室質(zhì)量Meta分析指標(biāo)進(jìn)行Egger檢驗并作漏斗圖，以檢驗發(fā)表偏倚。漏斗圖顯示圖形基本對稱，可以認(rèn)為發(fā)表偏倚不明顯。見圖7。

討 論

圖 3 NHD和CHD兩組收縮壓的Meta分析Fig. 3 Meta analysis of systolic blood pressure for NHD and CHD groups

圖 4 NHD和CHD兩組舒張壓的Meta分析Fig. 4 Meta analysis of diastolic blood pressure for NHD and CHD groups

圖 5 NHD和CHD兩組血清白蛋白的Meta分析Fig. 5 Meta analysis of albumin for NHD and CHD groups

圖 6 NHD和CHD兩組血紅蛋白的Meta分析Fig. 6 Meta analysis of hemoglobin for NHD and CHD groups

圖 7 基于左心室質(zhì)量的漏斗圖Fig. 7 Funnel plot of left ventricular mass

本研究通過Meta分析回顧了NHD和CHD兩種血液透析方式對于ESRD患者的總體生存、LVM、血壓、血清白蛋白和血紅蛋白等結(jié)局指標(biāo)的影響差異。Meta分析結(jié)果表明，終末期腎病患者接受中心夜間血液透析相比接受傳統(tǒng)血液透析具有更小疾病死亡風(fēng)險(傳統(tǒng)組的死亡風(fēng)險為中心夜間組的1.52倍)；中心夜間血液透析組患者較傳統(tǒng)血液透析組患者左心室質(zhì)量均值低19.59 g/m2，平均收縮壓低6.88 mmHg，平均舒張壓低2.80 mmHg，血清白蛋白均值高1.14 g/L，血紅蛋白均值高2.53 g/L，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。研究結(jié)果也與既往相關(guān)研究觀點一致，因此在ESRD患者的透析治療選擇上，如有條件，更加推薦NHD透析方式[5,35]。

法國Tassin中心最早開展并長時間堅持NHD治療ESRD，近半個世紀(jì)治療了超過800例患者，文獻(xiàn)報道其血壓控制和長期生存率都有較好的結(jié)果[35]。至今，全球已經(jīng)有多家中心開展了NHD的研究或治療。研究證實，NHD每周3次，每次進(jìn)行7 ～ 8 h是較為合適的血透方式，兼顧了透析的作用效力和透析對于患者生活的影響，普適性和可行性較強(qiáng)?；颊咄肝鲩_始便可以入睡，結(jié)束透析也即可醒來，對正常的作息和日間工作影響相對較小。

本研究發(fā)現(xiàn)，NHD對于ESRD患者長期生存有優(yōu)勢，分析其原因有多個方面；既有NHD較好的血壓調(diào)控、LVM控制等因素，又有增加溶質(zhì)清除率、增加毒素清除等方面的作用，生存時間反映了一個綜合作用的協(xié)同結(jié)果，我們的結(jié)果也與既往諸多研究一致[36]。ESRD患者主要的死亡原因是心血管事件，高血壓也是該類患者主要的病理生理特征之一[4]。NHD因其透析和超濾的更充分性，患者左心室肥厚可以明顯改善，這一點可以從NHD組的LVM明顯低于CHD組中看出，我們的研究也進(jìn)一步佐證了這一觀點[8,37]。既往的研究曾經(jīng)報道，同一批患者先接受CHD治療，經(jīng)過一定的洗脫期，之后接受NHD治療，LVM明顯下降(NHD：99.8±29.0；CHD：114.8±72.7，P＜0.05)，我們的觀察也得到了類似的結(jié)果。這說明NHD能促進(jìn)心臟重塑，降低患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。在血壓的管理調(diào)控上，NHD組患者無論是收縮壓還是舒張壓都顯著低于CHD組，這與NHD透析方式的透析充分性相關(guān)，對水分和溶質(zhì)的長時間充分清除，更有利于血壓的控制，其長時間維持血壓于一個相對理想的水平。因此，NHD能相對理想地調(diào)控ESRD患者的血壓，這對于保護(hù)患者心臟功能，降低心血管疾病風(fēng)險，延長患者總體生存都有益處。

同樣基于夜間長時間透析的充分性和穩(wěn)定性，ESRD患者體內(nèi)的毒素清除率也得以提高，在白蛋白的水平上，我們也發(fā)現(xiàn)NHD組明顯高于CHD組 (MD ：1.14，95% CI：0.33 ～ 1.94，P ＜ 0.01)。腎性貧血同樣與ESRD患者的死亡風(fēng)險相關(guān)[38-39]。患者經(jīng)NHD治療后貧血情況也能得到部分糾正，NHD組的血紅蛋白水平也明顯高于CHD組。以往的報道也有相似結(jié)果，患者經(jīng)CHD轉(zhuǎn)化為NHD治療后，毒素清除率增加3 ～ 4倍，血紅蛋白水平升高，促紅細(xì)胞生成素需求量也降低[31,40]。

本研究具備如下兩個優(yōu)勢：1)通過系統(tǒng)全面的檢索，Meta分析納入21篇研究分布于不同國家，覆蓋人群達(dá)到22 441例，且納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量較高，基于此的Meta分析結(jié)果更加嚴(yán)謹(jǐn)可靠；2)對于生存風(fēng)險的評估，我們采用了HR來評估，這樣對生存風(fēng)險的評估更加準(zhǔn)確。同時，本研究也有以下不足：1)因為部分文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)的不足或者對于同一指標(biāo)評判標(biāo)準(zhǔn)的不一，NHD具備的一些負(fù)面效應(yīng)未能進(jìn)行Meta分析，如對睡眠質(zhì)量的評估，因為不同國家甚至不同中心間應(yīng)用的量化方法不一，故限制了進(jìn)一步分析；2)部分結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)相對較少，導(dǎo)致無法進(jìn)行亞組分析；3)部分結(jié)果的組間差異性相對較大，可能成為限制研究結(jié)論廣泛應(yīng)用的缺陷。

綜上所述，中心夜間血液透析較傳統(tǒng)血液透析治療終末期腎病在改善左心室肥厚、調(diào)控患者血壓、改善貧血、提升白蛋白等方面更具優(yōu)勢，中心夜間血液透析對于終末期腎病治療具有較好的應(yīng)用前景。同時也需更多高質(zhì)量隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步闡明中心夜間血液透析的風(fēng)險與療效。