葛改 梁官釗 史冬梅

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)寧 272067；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所， 南京 210042；3.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院皮膚科,濟(jì)寧 272001)

暗色真菌是一組菌絲和 (或)孢子壁具有黑色色素的真菌。20世紀(jì)90年代以來，將暗色真菌感染主要分為暗色絲孢霉病 (Phaeohyphomycosis，PHM)和著色芽生菌病兩類獨立的疾病。著色芽生菌病在臨床上呈慢性增殖性肉芽腫性病改變，局限于皮膚和皮下組織。該病典型病理學(xué)特征為棕色、厚壁、磚格狀孢子，即硬殼小體。PHM是各種暗色真菌引起一類疾病的總稱[1]，被認(rèn)為是一大組暗色真菌引起的皮膚和皮下組織等淺表組織，乃至深部臟器的感染或系統(tǒng)性感染；部分暗色真菌可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，死亡率高達(dá)80%[2]。其病原菌在寄生組織內(nèi)主要以暗色分隔菌絲為特征，偶見發(fā)芽或不發(fā)芽的酵母樣細(xì)胞；但國內(nèi)外學(xué)者對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)暗色絲孢霉病 (central nervous system phaeohyphomycosis,CPHM)認(rèn)識甚少，且易誤診誤治死亡率極高。本文就國內(nèi)外203例CPHM患者的資料進(jìn)行了總結(jié)分析，以提高對本病的認(rèn)識和警惕性。

1 方 法

在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Embase運用中英文“真菌fungi/fungus/暗色真菌dematiaceous fungi”“真菌病fungal disease”“暗色絲孢霉病phaeohyphomycosis”“中樞神經(jīng)系統(tǒng)暗色絲孢霉病central nervous system phaeohyphomycosis”“腦暗色絲孢霉病cerebral phaeohyphomycosis”“斑替枝孢瓶霉Cladophialophorabantiana/Xylohyphabantiana/Torulabantiana/Cladosporiumbantianum/Xylohyphaemmonsii/Cladosporiumtrichoidesvar.chlamydosporum”“麥?zhǔn)相怪︽逺amichloridiummackenziei/Rhinocladiellamackenziei/Ramichloridiumobovoideum”“皮炎外瓶霉Wangielladermatitidis/Exophialadermatitidis”“奔馬赭霉Ochroconisgallopavum/Dactylariagallopava”“Monophora著色霉Fonsecaeamonophora”等及以上暗色真菌+腦Cerebral/Brain、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染Central Nervous System Infection、脊髓Spinal Cord、腦膜炎Meningitis檢索詞，并利用原文引用的參考文獻(xiàn)共檢索出2017年8月份之前報道的203例。此次研究納入標(biāo)準(zhǔn)：暗色真菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)暗色絲孢霉病且真菌鏡檢和 (或)組織病理見暗色菌絲的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：以上患者真菌鏡檢和 (或)組織病理可見厚壁孢子。

2 結(jié) 果

通過上述檢索途徑共入選病例203例，我們對CPHM患者性別、年齡、地域、早期臨床表現(xiàn)、伴隨疾病、不同治療方法及預(yù)后進(jìn)行了總結(jié)分析。免疫缺陷為伴有危險因素和 (或)影響免疫系統(tǒng)的伴隨疾病，免疫健全為無任何危險因素或伴有不影響免疫系統(tǒng)的伴隨疾病。

2.1 CPHM性別年齡構(gòu)成

男性143例 (70.4%)，女性57例 (28.1%)，未知3例 (1.5%)。男性∶女性=2.51∶1。男性患病高峰段在25～44歲 (29.4%)，女性多在60歲以上 (31.6%)。見圖1。

2.2 CPHM地域分布

斑替枝孢瓶霉、麥?zhǔn)相怪︽?、外瓶霉屬和著色霉屬是CPHM常見的4種致病菌。斑替枝孢瓶霉所致的CPHM共78例 (38.4%)，最常見于亞熱帶、非干旱氣候區(qū)，如印度[3]、美國。麥?zhǔn)相怪︽咚碌腃PHM共30例 (14.8%)，最常見于炎熱干旱的中東地區(qū)，如沙特阿拉伯、科威特、卡塔爾等。外瓶霉屬所致的CPHM共25例 (12.3%)，最常見于東亞地區(qū)，如日本、中國等。著色霉屬所致的CPHM共16例 (7.9%)，全世界呈散發(fā)狀態(tài)。

目前國內(nèi)共有13例報道：外瓶霉屬8例、斑替枝孢瓶霉2例、喙?fàn)铍x孺孢1例、疣狀瓶霉1例和鏈格孢1例 (見表1)。

2.3 CPHM早期臨床表現(xiàn)

病程長短不一，10 d～40個月 (平均8.3個月)。64.0% (130/203)表現(xiàn)為腦膿腫，9.3% (19/203)表現(xiàn)為腦膜炎、腦炎、腦膜腦炎、蛛網(wǎng)膜炎，15.3% (31/203)表現(xiàn)為侵襲性暗色絲孢霉病，伴有面部、咽部、眶周、肺、脊柱、四肢、淋巴結(jié)、胸腹膜、皮膚、鼻腦、背部等部位累及。早期主要表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓癥狀，頭痛、意識行為改變、偏癱。頭痛主要為隱痛。意識行為改變包括嗜睡、抽搐等。偏癱多表現(xiàn)為單側(cè)肢體無力，尚有個別病例表現(xiàn)為右手拇指食指無力、下肢無力、右臂無力等。其他非特異性癥狀如：體重減輕、疲勞、食欲減退、吞咽困難、頸部僵硬、尿失禁等。

2.4 CPHM危險因素和伴隨疾病

無伴隨疾病或危險因素96例 (47.3%)。伴隨免疫性疾病22例，見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)核、肺結(jié)節(jié)病、肺纖維化、系統(tǒng)性硬化、獲得性免疫缺陷綜合征、自身免疫性溶血性貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜；惡性疾病19例，包括白血病、淋巴 (肉)瘤、骨髓異常增生征、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌；術(shù)后/外傷24例，見于結(jié)腸癌術(shù)后、乳腺癌術(shù)后、神經(jīng)纖維瘤術(shù)后、聽神經(jīng)切除術(shù)后、腦室腹腔分流術(shù)、腦室切開術(shù)后、脾切除、左耳膿腫切除術(shù)，腿外傷、顱腦外傷、椎板切除術(shù)后、眼外傷后、頭皮、面部外傷；細(xì)胞/器官移植27例，見于腎移植、心臟移植、肝移植、異基因骨髓移植和肺移植；其他36例，見于糖尿病、高血壓、靜

表1 國內(nèi)CPHM的流行病學(xué)及病原學(xué)資料

注：M.男性,F.女性;MDS.骨髓異常增生征,DM.糖尿病,PHM,暗色絲孢霉病

脈注射藥物濫用者、靜脈注射受污染的激素、慢性腦膜炎、肝硬化、大腦導(dǎo)水管狹窄、腦積水、親屬曾患此病、癲癇、脊柱針刺治療。

另外發(fā)現(xiàn)CPHM病原菌與宿主免疫情況有很大相關(guān)性。斑替枝孢瓶霉[15]、外瓶霉屬[16]多發(fā)生于免疫力健全患者 (免疫健全∶免疫缺陷例數(shù)約為3∶1)；麥?zhǔn)相怪︽?6/30例發(fā)生于免疫力健全患者[17-18]，13/30例發(fā)生于免疫缺陷患者；著色霉屬8/16例發(fā)生于免疫健全患者，6/16例發(fā)生于免疫缺陷患者。余例數(shù)免疫狀態(tài)未知。見圖2。

2.5 CPHM不同治療方法與預(yù)后關(guān)系

死亡∶存活/好轉(zhuǎn)∶復(fù)發(fā)∶未知=9∶8∶1∶3。治療方法以清除術(shù)聯(lián)合藥物治療、針吸或引流聯(lián)合藥物治療、單純藥物治療3種情況最常見。清除術(shù)聯(lián)合藥物治療：好轉(zhuǎn)/存活∶死亡=1∶1。針吸或引流聯(lián)合藥物治療：好轉(zhuǎn)/存活∶死亡=1∶3.5。單純藥物治療：好轉(zhuǎn)/存活∶死亡=1∶1.8。藥物治療包括兩性霉素B/兩性霉素B脂質(zhì)體、伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑、5-氟胞嘧啶、咪康唑、酮康唑，其中單純兩性霉素B治療控制病情4例、伏立康唑3例，兩性霉素B/兩性霉素B+伏立康唑4例，未治療患者病死率近100%。清除術(shù)聯(lián)合藥物、針吸或引流聯(lián)合藥物可見復(fù)發(fā)，單純藥物治療未見復(fù)發(fā)。見圖3。

3 討 論

目前，超過70屬150種真菌可以引起暗色絲孢霉病，并在繼續(xù)增加[2]。在免疫力健全患者中，新生隱球菌是引起隱球菌病主要病原體；然而在免疫力缺陷患者中，曲霉、接合菌和念珠菌是引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染的主要致病菌[19-20]。另外，一少部分暗色真菌，如：斑替枝孢瓶霉、麥?zhǔn)相怪︽摺⑵ぱ淄馄棵购捅捡R赭霉被認(rèn)為是引起原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)性暗色絲孢霉病的主要病原菌[15,21]。

3.1 CPHM發(fā)病機(jī)制

①可能與大腦溫度在內(nèi)臟中溫度較高，而這些親神經(jīng)性暗色真菌具有嗜熱特性 (>37℃)[22-23]；②可能與致病真菌產(chǎn)生黑色素有關(guān)。黑色素作為一種毒力因子，逃避宿主防御，穿越血腦屏障，可與水解酶結(jié)合[2,22,24]；③CARD9是細(xì)胞C型凝集素受體 (C-type lectin receptor,CLR)下游的關(guān)鍵連接蛋白，被形象地稱為是“連接天然免疫與適應(yīng)性免疫的重要分子”[25]。CARD9缺失導(dǎo)致患者對真菌易感，已經(jīng)成為公認(rèn)的常染色體隱性遺傳疾病[26]。然而，CARD9基因突變具有多樣性：Wang等[27]證實4例疣狀外瓶霉所致的皮膚暗色絲孢霉病患者R18W和E323del純合突變。張瑞珺等[14]首次報道疣狀外瓶霉所致播散性暗色絲孢霉病患者新的復(fù)合雜合錯義突變 (p.R35Q和p.E81K)。Lantemier等[28]報道多主棒孢霉所致暗色絲孢霉病患者L64fsX59移碼突變。CARD9基因多態(tài)性研究有待于進(jìn)一步完善。

圖1 CPHM性別、年齡構(gòu)成 圖2 CPHM病原菌與宿主免疫情況 圖3 CPHM不同治療方法與預(yù)后關(guān)系

Fig.1 Sex composition and age trait of CPHM Fig.2 Etiologic agents and host immunity of CPHM Fig.3 Relationship between different therapies and prognosis of CPHM

3.2 CPHM伴隨疾病和危險因素

免疫健全和免疫缺陷患者均可發(fā)生CPHM，而伴有惡性腫瘤、器官移植、激素/免疫抑制劑的運用、術(shù)后/外傷、糖尿病患者更易獲得腦膜或腦的感染[15,24,29]。Jabeen等[30]、Lahiri等[31]分別報道2例肝移植、葡萄膜炎，并長期口服免疫抑制劑、類固醇患者發(fā)生CPHM。LI等[7]報道1例魚刺刺傷咽部所致Exophialaasiatica所致的播散性暗色絲孢霉病。

此外，如心臟病、高血壓、肺炎、胃病、良性腫瘤等不影響患者免疫情況的疾病可認(rèn)為為單純的伴隨疾病。

3.3 CPHM臨床癥狀

回顧203例病例、論著性文獻(xiàn)，難以發(fā)現(xiàn)CPHM臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查和病理檢查的指示性標(biāo)志。

本病早期臨床癥狀不典型，極易誤診。腦膿腫多以單個多見，但是多發(fā)膿腫并不少見，多個腦膿腫一般為疾病晚期，預(yù)后較差。Khetan等[32]報道1例34歲健康女性因驚厥最初給予抗結(jié)核治療15 d，期間患者病情惡化，行顱骨切開術(shù)，證實為斑替枝孢瓶霉所致的腦膿腫，遂給予氟康唑治療，7 d后患者死亡。Chang等[33]報道1例因皮炎外瓶霉所致急性腦暗色絲孢霉病，因“頭痛伴加重5 d”初步診斷為化膿性腦膿腫入院2 d給予類固醇+喹諾酮，6 d后病情急劇惡化，類固醇+喹諾酮治療無效，10 d行手術(shù)治療，快速病理切片顯示暗色分隔菌絲，病理顯示皮炎外瓶霉，給予兩性霉素B，13 d后患者死亡。

常杏芝等認(rèn)為如果顱內(nèi)多發(fā)病灶伴隨血液或腦脊液嗜酸粒細(xì)胞明顯增多，應(yīng)考慮皮炎外瓶霉導(dǎo)致CNS感染的可能[9,33]，但需要大樣本數(shù)據(jù)證實。影像學(xué)檢查結(jié)果容易被誤診其他常見的腦內(nèi)占位性病變，如腦腫瘤[34]、結(jié)核[31,35-36]、細(xì)菌性腦膿腫[33]、其他真菌感染等。在感染斑替枝孢霉患者中，早期并沒有出現(xiàn)暗色菌絲，因此容易誤診漏診；有些親神經(jīng)性暗色真菌如麥?zhǔn)相怪︽呱L緩慢，會影響早期做出病原診斷和及時有效的治療；暗色真菌引起的腦膿腫等病例相對少見，對其致病菌形態(tài)學(xué)特征、生化特性、臨床表現(xiàn)、治療、預(yù)后等缺乏足夠的認(rèn)識，加之在培養(yǎng)物中，發(fā)現(xiàn)暗色真菌，通常認(rèn)為是環(huán)境中污染菌[15]，故CPHM診斷很難確立。目前診斷主要依賴于直接鏡檢、真菌培養(yǎng)，金標(biāo)準(zhǔn)是病理診斷，而非培養(yǎng)技術(shù)，如免疫熒光技術(shù)、血清抗體檢測技術(shù)、分子測序、PCR等發(fā)展不成熟。故CPHM臨床癥狀不典型、早期診斷率低。

3.4 CPHM治療與預(yù)后

CPHM治療方案各有利弊[15,21]。Kuan[37]和Sood[16]采取清除術(shù)聯(lián)合伏立康唑和兩性霉素B、Kantarcioglu[35]采取抽吸術(shù)聯(lián)合伏立康唑、Atalay[38]采取清除術(shù)聯(lián)合伏立康唑和伊曲康唑有效；Koo[39]采用清除術(shù)聯(lián)合伏立康唑、Madhugiri[40]采取清除術(shù)聯(lián)合兩性霉素B均見好轉(zhuǎn)。Atalay[38]采用單用藥物治療-伏立康唑和兩性霉素B預(yù)后好轉(zhuǎn)。

然而，采取上述方法失敗的病例不勝枚舉。比如：同樣清除術(shù)+藥物治療得出不同的預(yù)后，可能與清除術(shù)不及時、病灶未完全切除[9]、耐藥情況等相關(guān)。目前，耐藥可能與黑色素使致病菌更容易在腦組織中存活、抗真菌藥難以通過腦膜和膿腫壁滲透[14]相關(guān)。有專家曾對麥?zhǔn)相怪︽唧w外藥敏試驗顯示兩性霉素B耐藥，對唑類藥物敏感[41]。這也解釋了在麥?zhǔn)相怪︽咧袠猩窠?jīng)系統(tǒng)暗色絲孢霉病患者兩性霉素單用或聯(lián)合治療，死亡患者高達(dá)18/30例。此外，在所有唑類抗真菌中，伊曲康唑和伏立康唑療效確切：伊曲康唑在腦組織血藥濃度高，而在腦脊液中低；伏立康唑可以同時在腦組織和腦脊液中達(dá)到較高的血藥濃度[2,15,21,42]。因此，在臨床治療中，伏立康唑可以代替伊曲康唑[15]。事實上，伏立康唑治療成功與失敗例子均有[2]，可能與用藥時機(jī)相關(guān)、機(jī)體免疫情況相關(guān)。兩性霉素B和兩性霉素B脂質(zhì)體因具有心臟、腎損害嚴(yán)重的不良反應(yīng)，不適合長期使用。CPHM未采取治療措施死亡率高達(dá)100%，外科手術(shù)治療死亡率達(dá)65%[2,29,42]。簡言之，CPHM方案無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、病死率極高。

CPHM清除術(shù)即顯微外科完整的整塊切除膿腫囊，不溢出其內(nèi)容物[17]。專家推薦早期診斷、手術(shù)完整切除病灶聯(lián)合抗真菌藥物治療，是這一罕見真菌感染目前最好的治療方式[15,17,21-23,42]。同時治療前建議考慮行體外藥敏測試以便指導(dǎo)治療。

4 總結(jié)和警示

中樞神經(jīng)系統(tǒng)暗色絲孢霉病是一種具有非特異性臨床表現(xiàn)、早期診斷困難、病情進(jìn)展迅速、病死率極高的疾病。醫(yī)務(wù)工作者在診治腦病患者時應(yīng)盡量考慮到此病，并及早行真菌培養(yǎng)和檢查。暗色真菌的親神經(jīng)性機(jī)制及早期診斷將是今后暗色真菌學(xué)者研究的熱點及難點。