葛燕萍 張少俊 姚嵐 何婭 范琳

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染病。近年來，耐藥和耐多藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重。WHO全球結(jié)核病監(jiān)測(cè)報(bào)告公布，2015年全球新發(fā)耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB)患者48萬例，疫情控制不容樂觀[1]。MDR-PTB患者的平均治療成功率僅為52%[2]，治療過程中藥物不良反應(yīng)是導(dǎo)致治療成功率低的危險(xiǎn)因素之一[3]。

耐藥肺結(jié)核治療中最常見的藥物不良反應(yīng)是藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)，不同國家報(bào)告的抗結(jié)核藥物DILI的發(fā)生率為2%～30%。我國抗結(jié)核藥物所致DILI的發(fā)生率為8%～30%，這種差異可能與種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、地理位置及病毒性肝炎的流行狀況等因素相關(guān)[4]。

為了解耐藥肺結(jié)核患者發(fā)生DILI的臨床特點(diǎn)，筆者對(duì)2008年1月1日至2014年12月31日在上海市肺科醫(yī)院診治、發(fā)生DILI的耐藥肺結(jié)核患者的病史資料進(jìn)行了回顧性分析。

資料和方法

一、研究對(duì)象

收集2008年1月1日至2014年12月31日在上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科收治的所有耐藥肺結(jié)核患者，共計(jì)2767例，其中發(fā)生DILI者387例，占13.99%(387/2767)。所有患者的治療方案根據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015年)》[5]制訂，抗結(jié)核治療同時(shí)均予預(yù)防性保肝治療。

1.入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)抗結(jié)核藥物治療前肝功能均正常，整個(gè)抗結(jié)核藥物治療期間發(fā)生過DILI者；(2)所有患者均經(jīng)痰MGIT 960液體培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)確診為耐藥肺結(jié)核，具體操作參見《結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程》[6]；(3)治療隨訪的資料保存完整者。以上條件均需同時(shí)滿足。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：有以下任意一項(xiàng)者即排除。(1)有長(zhǎng)期飲酒史者；(2)抗結(jié)核藥物治療的同時(shí)使用其他對(duì)肝臟有損傷的藥物者；(3)并發(fā)HIV感染者；(4)肝硬化者。

二、研究方法

1.耐藥肺結(jié)核分類標(biāo)準(zhǔn)：參照《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015年)》[5]定義。(1)單耐藥結(jié)核病(mono-resistance tuberculosis，MR-TB)：僅對(duì)一種一線抗結(jié)核藥物耐藥。(2)多耐藥結(jié)核病(polydrug-resistance tuberculosis，PDR-TB)：對(duì)一種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥(不包括同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥)。(3)耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistance tuberculosis，MDR-TB)：至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥。(4)廣泛耐藥結(jié)核病(extensive drug-resistance tuberculosis，XDR-TB)：在同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥基礎(chǔ)上，還對(duì)任何氟喹諾酮類藥物和3種二線抗結(jié)核藥物注射劑(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中至少一種耐藥。

2.DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定如下。治療前肝功能正常；應(yīng)用抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)檢測(cè)達(dá)2倍正常值上限(ULN)或結(jié)合膽紅素(DBIL)>2倍ULN，或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素(TBIL)同時(shí)升高，且至少一項(xiàng)>2倍ULN；通過檢測(cè)病毒相關(guān)指標(biāo)、服藥史等臨床資料，除外其他原因(包括病毒性肝炎復(fù)發(fā)、結(jié)核病本身)所致肝損傷；停藥或減量后上述肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)。

3.臨床檢查項(xiàng)目：所有患者治療前均行肝功能、肝炎病毒血清指標(biāo)[乙型肝炎(乙肝)、丙型肝炎]、肝膽脾彩色超聲檢查?？菇Y(jié)核藥物治療2周、1個(gè)月后每月行肝功能檢查。如肝功能異常，則再次復(fù)查肝炎病毒血清指標(biāo)及肝膽脾彩色超聲檢查，以排除非藥物因素所致肝損傷。

三、耐藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸

參照《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015年)》[5]定義。(1)治療成功包括：①治愈：患者完成療程，連續(xù)3次痰培養(yǎng)陰性，每次至少間隔30 d，且不伴有臨床癥狀的加重。②完成治療：患者完成療程，但缺乏細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果，未達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)。(2)不良轉(zhuǎn)歸包括：①死亡：治療過程中由于任何原因死亡。②失敗：因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致被迫終止治療或永久性更改治療方案(更換方案中2種以上藥物)，或痰培養(yǎng)再次陽性并經(jīng)藥敏試驗(yàn)證實(shí)為耐藥，或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶進(jìn)展并排除感染等其他可能因素。③丟失：治療中斷連續(xù)2個(gè)月或以上。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel 2007軟件錄入患者信息，使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、發(fā)生DILI的耐藥肺結(jié)核患者基本情況

387例發(fā)生DILI的患者中，男252例(65.12%)，女135例(34.88%)，男∶女約為1.87∶1，平均年齡(43.27±0.54)歲；其中MR-TB患者45例(11.63%)，PDR-TB患者107例(27.65%)，MDR-TB患者136例(35.14%)，XDR-TB患者99例(25.58%)。

二、耐藥肺結(jié)核患者發(fā)生DILI的時(shí)間分布

耐藥肺結(jié)核患者在抗結(jié)核藥物治療的整個(gè)周期內(nèi)都會(huì)發(fā)生DILI。387例患者中，有258例(66.67%)在開始抗結(jié)核藥物治療≤1個(gè)月發(fā)生DILI；有83例(21.45%)在1～個(gè)月階段發(fā)生DILI；有17例(4.39%)在2～個(gè)月階段發(fā)生DILI；治療≥3個(gè)月后發(fā)生DILI者有29例(7.49%)，見表1。

三、耐藥肺結(jié)核患者發(fā)生DILI對(duì)治療過程及轉(zhuǎn)歸的影響

1.耐藥肺結(jié)核患者發(fā)生DILI后對(duì)治療的影響：387例耐藥肺結(jié)核患者發(fā)生DILI后，267例(68.99%)并未停止抗結(jié)核藥物治療(包括維持原治療方案、未停用抗結(jié)核藥物但調(diào)整了藥物劑量)；120例(31.01%)因DILI停止抗結(jié)核藥物治療(包括更換或停用導(dǎo)致DILI的抗結(jié)核藥物)。根據(jù)耐藥肺結(jié)核分類，33例(73.33%)MR-TB患者未停止治療，71例(66.36%)PDR-TB患者未停止治療，95例(69.85%)MDR-TB患者未停止治療，68例(68.69%)XDR-TB患者未停止治療；4類患者未停止治療比率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.80，P=0.851)，見表2。

2.耐藥肺結(jié)核患者發(fā)生DILI后對(duì)治療轉(zhuǎn)歸的影響：387例發(fā)生DILI的耐藥肺結(jié)核患者中，182例(47.03%)患者治療成功，達(dá)到治愈或完成治療標(biāo)準(zhǔn)。其中，MR-TB患者的治療成功率為53.33%；PDR-TB患者的治療成功率為61.68%；MDR-TB患者的治療成功率為47.79%；XDR-TB患者的治療成功率為27.27%。4類患者治療成功率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=25.48，P<0.01)，見表3。進(jìn)一步對(duì)MR-TB、PDR-TB、MDR-TB組與XDR-TB組治療成功率進(jìn)行兩兩比較，三組治療成功率均高于XDR-TB組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為9.19、24.59、10.13，P值均<0.01)。

表1 耐藥肺結(jié)核患者發(fā)生DILI的時(shí)間分布

表2 不同類型耐藥肺結(jié)核患者發(fā)生DILI后未停止治療的情況

表3 不同類型耐藥肺結(jié)核患者發(fā)生DILI后對(duì)治療轉(zhuǎn)歸的影響

表4 并發(fā)與未并發(fā)病毒性肝炎的耐藥肺結(jié)核患者的治療轉(zhuǎn)歸比較

四、并發(fā)病毒性肝炎對(duì)耐藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸的影響

387例患者中，122例(31.52%)并發(fā)病毒性肝炎，265例(68.48%)未并發(fā)病毒性肝炎。122例并發(fā)病毒性肝炎者，其治療成功率為38.52%；265例未并發(fā)病毒性肝炎者，其治療成功率為50.94%，高于并發(fā)病毒性肝炎的耐藥結(jié)核病患者。兩組治療成功率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.17，P=0.023)，見表4。

討 論

DILI是抗結(jié)核藥物治療過程常見的藥物不良反應(yīng)，而耐藥結(jié)核病患者治療難度大、療程長(zhǎng)、治愈率低，DILI的發(fā)生則影響了耐藥結(jié)核病患者治療的順利進(jìn)行、增加了治療難度，還可能影響最終的治療效果。有文獻(xiàn)報(bào)道，抗結(jié)核藥物導(dǎo)致患者肝損傷的發(fā)生率在10%～30%[8]。本研究調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，耐藥結(jié)核病患者DILI的發(fā)生率為13.99%，表明耐藥結(jié)核病患者接受抗結(jié)核藥物治療后DILI的發(fā)生仍然比較常見，需引起臨床醫(yī)生的高度重視。我國病毒性肝炎發(fā)病率高，部分患者在使用抗結(jié)核藥物之前可能已經(jīng)并發(fā)各種類型的病毒性肝炎，導(dǎo)致抗結(jié)核藥物治療過程中更易發(fā)生DILI，影響耐藥肺結(jié)核患者的治療轉(zhuǎn)歸。因此，正確認(rèn)識(shí)及評(píng)估耐藥肺結(jié)核患者治療過程中DILI的特點(diǎn)，是順利完成化療方案，提高治療成功率的關(guān)鍵。

本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生DILI的耐藥肺結(jié)核患者中，PDR-TB、MDR-TB及XDR-TB患者分別占27.65%、35.14%及25.58%，這可能與PDR-TB、MDR-TB和XDR-TB治療需聯(lián)合應(yīng)用更多種藥物有關(guān)。但本研究未統(tǒng)計(jì)PDR-TB、MDR-TB及XDR-TB在整個(gè)耐藥肺結(jié)核患者中的構(gòu)成比，可能對(duì)結(jié)論有一定影響。

DILI最常發(fā)生在服用抗結(jié)核藥物3個(gè)月內(nèi)，分別在1～2周和2個(gè)月左右出現(xiàn)高峰期，尤其是超敏反應(yīng)導(dǎo)致的肝損傷易在5～35 d出現(xiàn)[9]。本研究387例耐藥肺結(jié)核患者中，有66.67%患者在開始抗結(jié)核治療的1個(gè)月以內(nèi)出現(xiàn)DILI，21.45%患者在治療1～2個(gè)月出現(xiàn)DILI。這一結(jié)果與朱薇珊和張斌[10]報(bào)道抗結(jié)核藥物所致DILI主要發(fā)生在開始治療的2～4周相一致。蘇偉等[11]也報(bào)道MDR-TB患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)中DILI位列第二，其中49.0%發(fā)生在治療1個(gè)月內(nèi)。由此可見，耐藥肺結(jié)核患者在開始抗結(jié)核藥物治療1～2個(gè)月內(nèi)易發(fā)生DILI，在抗結(jié)核治療最初的1～2個(gè)月應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的肝功能指標(biāo)，即使患者未出現(xiàn)肝功能損傷的臨床癥狀。

本研究納入的387例發(fā)生DILI的耐藥肺結(jié)核患者治療成功率為47.03%，其中MDR-TB的治療成功率47.79%,與WHO報(bào)道[2]的MDR-TB平均52%的治療成功率接近?？梢?，耐藥肺結(jié)核發(fā)生DILI后對(duì)整個(gè)治療轉(zhuǎn)歸的影響不大，且大部分患者ALT<3倍ULN或TBIL<2倍ULN時(shí)，不需要停止治療。本研究中68.99%患者出現(xiàn)DILI后并未停止抗結(jié)核藥物治療，這可能也是雖然發(fā)生了DILI，但耐藥肺結(jié)核患者的整個(gè)治療轉(zhuǎn)歸并未受到影響的原因之一。Keshavjee 等[12]研究亦認(rèn)為，DILI并不影響耐多藥結(jié)核病患者的預(yù)后，與本研究結(jié)果一致。

有研究發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥物治療過程中出現(xiàn)一過性肝功能異常的情況較多，這一現(xiàn)象可能為肝臟的適應(yīng)性反應(yīng)，可暫時(shí)不停用抗結(jié)核藥物并密切隨訪肝功能[13]。本研究中，68.99%的耐藥肺結(jié)核患者發(fā)生DILI后并不需要停止抗結(jié)核藥物治療。部分患者在加強(qiáng)保肝治療的同時(shí)維持原治療方案，部分患者調(diào)整了抗結(jié)核藥物的劑量，通過上述處理后患者肝功能均能夠恢復(fù)正常。由此提示，在耐藥肺結(jié)核的治療過程中，正確判定停藥時(shí)機(jī)很重要，要避免因過早停藥而影響療效，從而提高治療成功率。耐藥肺結(jié)核患者在抗結(jié)核藥物治療過程中必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能變化，對(duì)肝功能異常但無相應(yīng)臨床癥狀和體征的患者，建議每周檢查1次肝功能，同時(shí)維持原治療方案不變；檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有輕度肝損傷，但患者無臨床癥狀或僅有輕微癥狀時(shí)，建議調(diào)整部分抗結(jié)核藥物的劑量；檢測(cè)發(fā)現(xiàn)為中重度肝損傷及發(fā)生肝衰竭時(shí)，應(yīng)停用所有可能引起肝損傷的藥物，并積極采取保肝治療。

有研究表明，年老、兒童、消瘦、低蛋白血癥、肺部病灶嚴(yán)重、血行播散性肺結(jié)核、并發(fā)肝炎病毒感染是發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的高危因素，有肝臟基礎(chǔ)疾病是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素之一[14]。我國為乙肝高發(fā)的國家，乙肝表面抗原攜帶率為7.18%，在并發(fā)乙肝病毒感染的患者，其肝損傷的發(fā)生更加突出[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)病毒性肝炎的耐藥肺結(jié)核患者治療成功率僅為38.52%，明顯低于未并發(fā)病毒性肝炎者的50.94%。由此可見，并發(fā)病毒性肝炎將直接影響耐藥肺結(jié)核患者的治療轉(zhuǎn)歸，降低其治療成功率。雷建平等[16]研究亦發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核并發(fā)乙肝感染者抗結(jié)核藥物治療后肝損傷發(fā)生率明顯高于非并發(fā)乙肝感染者。肝臟基礎(chǔ)疾病可增加抗結(jié)核藥物治療后發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于并發(fā)病毒性肝炎患者，建議治療后前2個(gè)月每周檢測(cè)1次肝功能指標(biāo)，以后每2周檢測(cè)1次；在抗結(jié)核藥物治療的同時(shí)應(yīng)至綜合性醫(yī)院傳染科就診，如查及肝炎病毒具有復(fù)制性，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，以減少肝損傷的發(fā)生。

綜上所述，發(fā)生DILI的耐藥肺結(jié)核患者中，PDR-TB、MDR-TB和XDR-TB患者的比例較高。絕大部分患者DILI發(fā)生在抗結(jié)核藥物治療1～2個(gè)月內(nèi)，尤其是開始治療的1個(gè)月內(nèi)，因此在此期間建議對(duì)患者每2周檢測(cè)1次肝功能指標(biāo)，對(duì)于并發(fā)病毒性肝炎者應(yīng)每周檢測(cè)1次，即使患者未出現(xiàn)肝功能損傷的臨床表現(xiàn)。耐藥肺結(jié)核患者發(fā)生DILI后對(duì)整個(gè)治療的轉(zhuǎn)歸影響不大，且大部分患者不需要停止治療。另外，并發(fā)病毒性肝炎會(huì)降低耐藥肺結(jié)核患者的治療成功率；對(duì)于檢測(cè)確定有肝炎病毒復(fù)制者，在抗結(jié)核藥物治療同時(shí)應(yīng)積極進(jìn)行抗病毒治療。