賴仁奎，廖柳，潘光明

1.廣東省中醫(yī)院心血管科，廣東 廣州 510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)，是常見的心血管疾病之一。研究表明，CHF的發(fā)病率和患病率隨著年齡的增大而大幅度增加。一旦發(fā)生慢性心力衰竭，患者的存活率及生活質(zhì)量明顯降低[1～2]。循證醫(yī)學(xué)表明，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的藥物可降低CHF的死亡率[3]，但預(yù)后不佳，有許多臨床問題值得深究。Ho KK等[4]分析Framingham 40年的觀察，發(fā)現(xiàn)CHF的5年存活率男性為25%，女性為38%。因此，如何提高CHF患者的臨床療效及改善預(yù)后仍是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

復(fù)方丹參滴丸(Compound salvia droplet pills，CSDP)主要由丹參、三七、冰片組成，是通過現(xiàn)代科技研制的一種高效、速效的純中藥制劑，是目前唯一符合創(chuàng)新國際量效標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)代中藥滴丸劑。CSDP主要通過保護(hù)心肌、改善血液流變學(xué)等途徑對心血管系統(tǒng)進(jìn)行多靶位保護(hù)[5]?，F(xiàn)代藥理研究表明，CSDP具有增加冠脈供血、改善微循環(huán)、抗血小板聚集、改善血液流變學(xué)等作用[6]。臨床上已有大量運(yùn)用CSDP聯(lián)合常規(guī)西藥對CHF進(jìn)行預(yù)防、治療與急救的研究[7～9]，但尚缺乏該方面的系統(tǒng)評價，本文擬通過系統(tǒng)評價的方法評估CSDP聯(lián)合西藥常規(guī)治療CHF的隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)，為其臨床應(yīng)用研究提供較為可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 ①檢索工具：PubMed、Cochrane臨床對照試驗(yàn)中心注冊庫(CENTRAL)，荷蘭醫(yī)學(xué)文摘(EMbase)、中國知網(wǎng)(CNKI)，萬方(WanFang)、維普(VIP)和中國生物醫(yī)學(xué)文摘(CBM)等。②英文檢索詞：Chronic heart failure，Composite Danshen droplet pills，random。中文檢索詞：慢性心力衰竭，復(fù)方丹參滴丸，隨機(jī)等。檢索時間：數(shù)據(jù)庫建庫—2016年9月。③檢索式：主題詞與自由詞相結(jié)合，中文檢索式：中文數(shù)據(jù)庫以CNKI檢索為例：(主題詞=心力衰竭或者心衰或者 充血性心力衰竭 或者CHF或者心功能不全或者慢性心功能不全或者左心衰竭或者右心衰竭或者心衰竭或者心臟衰竭 或者心悸或者怔忡或者水腫或者喘證)和(復(fù)方丹參滴丸)和(隨機(jī))。英文檢索式以Pubmed為例：“(Heart Failure[Mesh]OR Cardiac Failure OR Chronic heart failure OR Myocardial Failure OR Heart Failure，Left Sided OR Heart Failure， Right Sided OR Heart Failure，Congestive OR Heart Decompensation OR Decompensation，Heart OR Dyspnea， Paroxysmal OR Edema， Cardiac OR Diastolic Heart Failure OR Systolic Heart Failure)” AND “(compound danshen dripping pills OR composite Danshen droplet pills OR compound danshen(salvia miltiorrhiza)dripping pill)” AND “(Randomized Controlled Trial[Mesh]OR Clinical Trial， Randomized OR Trial，Randomized Clinical OR Controlled Clinical Trial，Randomized OR Controlled Trial OR Clinical Trial OR Clinical Study OR Controlled Study OR Randomized OR placebo OR Randomly OR Multicenter Study OR blinding OR dummy control OR[Animals NOT(Animals AND Humans)])”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：中英文研究、隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)；②研究對象：符合心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)及美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級的患者；伴有冠心?。桓哐獕盒孕呐K病；肺源性心臟?。粩U(kuò)張型心肌??；風(fēng)濕性心臟病等原發(fā)病，年齡，病程，性別以及種族不限；③干預(yù)措施：常規(guī)西藥組給予符合現(xiàn)代心力衰竭治療指南[10]的西藥常規(guī)治療(利尿劑；醛固酮受體拮抗劑；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；洋地黃制劑；血管緊張素受體阻滯劑；β受體阻滯劑等)。聯(lián)合用藥組在對照組治療的基礎(chǔ)上加復(fù)方丹參滴丸。④結(jié)局指標(biāo)：臨床綜合療效(根據(jù)心力衰竭臨床癥狀改善程度分為顯效、有效、無效，總有效=顯效+有效)；B型腦鈉肽(BNP)，6 min步行距離(6MWT)，每搏輸出量(SV)，超聲心動圖的心功能檢查指標(biāo)如左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、間隔厚度(IIVSD)及室壁厚度(LVPWD)；不良反應(yīng)或不良事件。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象不符合CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床經(jīng)驗(yàn)、心得、研究綜述、動物實(shí)驗(yàn)、個案等；③以急性心梗及CHF、嚴(yán)重肝腎功能不全、多種中藥藥物制劑聯(lián)合治療心力衰竭為主要對象的文獻(xiàn)；④無本研究關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)；⑤研究數(shù)據(jù)不完整、錯誤、重復(fù)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評價 文獻(xiàn)篩選流程：制定檢索式，將所得文獻(xiàn)進(jìn)行剔重，然后閱讀文題和摘要進(jìn)行初步篩選，最后閱讀全文判斷是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，納入定性定量合成文獻(xiàn)。

質(zhì)量評價：參考吳泰相等[11]對隱蔽分組、盲法的概念、實(shí)施的描述，來判斷研究者撰寫臨床實(shí)驗(yàn)論文的科學(xué)性，將研究者描述隱蔽分組、盲法、分配序列的產(chǎn)生和保密措施，按詳細(xì)、不詳細(xì)或不清楚3個等級來評估每個隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)的質(zhì)量。輔以Jadad標(biāo)準(zhǔn)量表進(jìn)行評價，包括隨機(jī)化方法、盲法，將每一項(xiàng)分為恰當(dāng)(2分)、不清楚(1分)或不恰當(dāng)(0分)。失訪與退出，報(bào)告具體數(shù)量與理由(1分)、未報(bào)告(0分)，最終得分1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。上述工作由2名評價員分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、復(fù)核，如意見不合，則由第三方討論決定。

1.5 資料提取 采取1位研究者提取和錄入資料，另1位研究者復(fù)核模式。若納入文獻(xiàn)資料不全，則通過電話或雜志社與該文獻(xiàn)作者聯(lián)系。用辦公軟件Excel設(shè)計(jì)資料提取表以管理研究資料。數(shù)據(jù)提取包括：①文獻(xiàn)的基本信息：發(fā)表時間及期刊、第一作者、樣本數(shù)及其性別、年齡、原發(fā)病、心功能分級；②干預(yù)措施：藥物名稱及劑量，治療時間及給藥途徑；③方法學(xué)記錄：隨機(jī)分配方法、盲法、失訪記錄等情況；④觀察指標(biāo)：臨床綜合療效、BNP、6MWT、SV、LVEF、LVEDD、LVEDs、IVSd、LVPWd；⑤不良反應(yīng)類型及例數(shù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 Meta分析使用RevMan5.3軟件對提取的資料進(jìn)行歸納整理和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。包括：①二分類變量資料采用相對危險度(RR)為效應(yīng)量指標(biāo)，及其95%可信區(qū)間進(jìn)行繪圖；若為連續(xù)性變量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)量指標(biāo)及其95%可信區(qū)間(C I)來表達(dá)。②異質(zhì)性檢驗(yàn)：應(yīng)用Q檢驗(yàn)及I2值統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)I2≤50%，說明各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床同質(zhì)性；當(dāng)I2＞50%，說明各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床異質(zhì)性。如果各文獻(xiàn)間結(jié)果為同質(zhì)性(P＞0.1)，選定固定效應(yīng)模型(fixed model)；如果異質(zhì)性檢驗(yàn)有顯著性意義(P＜0.1)，選定隨機(jī)效應(yīng)模型；異質(zhì)性太大則應(yīng)放棄Meta分析，做一般的統(tǒng)計(jì)描述。當(dāng)各研究間存在較大的異質(zhì)性時，則分析異質(zhì)性來源，可根據(jù)文獻(xiàn)具體情況按性別、年齡、病程、療程等方面進(jìn)行亞組分析。③發(fā)表偏倚的分析：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析并繪制漏斗圖，判斷發(fā)表偏倚存在與否。④敏感性分析：逐一剔除某篇文獻(xiàn)，顯示合并效應(yīng)量有明顯變化，即認(rèn)為該文獻(xiàn)具有合并效應(yīng)量敏感性，反之則不敏感。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 篩選步驟及結(jié)果見圖1。

圖1 篩選步驟流程圖

2.2 納入研究基本情況

2.2.1 基本信息 見表1。本研究共納入 21個 RCTs[7～9，13～30]，合計(jì)1691例患者，其中聯(lián)合用藥組855例，常規(guī)西藥組833例。21 篇文獻(xiàn)中，有 10 篇[7，9，13，15，19，21，23，26，28～29]文獻(xiàn)報(bào)道病程，患者最短病程為 0.5 年，最長病程為 27 年。7 篇[8，13～14，16，18，20，25]文獻(xiàn)，報(bào)道了原發(fā)病及相應(yīng)例數(shù)，總共476例患者，其中冠心病184例(38.66%)，高血壓性心臟病77例(16.18%)，風(fēng)濕性心臟病37例(7.77%)，肺心病149例(31.30%)，擴(kuò)張型心臟病29例(6.09%)；此外有3篇文獻(xiàn)[17，26，28]只提及部分原發(fā)病，未詳細(xì)列出所有原發(fā)病的比例。18 篇文獻(xiàn)[7～9，13～18，20～24，27～30]，合計(jì) 1440例患者，報(bào)道了患者NYHA心功能分級及相應(yīng)例數(shù)，其中Ⅱ級 492例(34.17%)，Ⅲ級 696例(48.33%)，Ⅳ級 252例(17.5%)。

2.2.2 觀察指標(biāo) 21 個 RCTs中，有 17 篇文獻(xiàn)[7～9，13～16，19，21～23，25～30]報(bào)道了臨床綜合療效；10 篇文獻(xiàn)[7，8，13，17，18，20，22，27，28，30]報(bào)道了左室射血分?jǐn)?shù)；4 篇文獻(xiàn)[18，21，28，30]報(bào)道了 B 型腦鈉肽；4 篇文獻(xiàn)[15，23～24，27]報(bào)道了 6 min 步行距離；5 篇文獻(xiàn)[13，17，22，24，27]報(bào)道了左室舒張末期內(nèi)徑；3篇文獻(xiàn)[8，16，20]報(bào)道了每搏輸出量；2篇文獻(xiàn)[17，22]報(bào)道了左室收縮末期內(nèi)徑、間隔厚度及室壁厚度。不良反應(yīng)方面，有 5 篇文獻(xiàn)[15，16，18，19，26]明確報(bào)道了出現(xiàn)不良反應(yīng)，11篇文獻(xiàn)[7～9，14，20～21，24～25，27～29]報(bào)道無出現(xiàn)不良反應(yīng)，5 篇文獻(xiàn)[15，17，22～23，30]未提及是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.3 納入研究質(zhì)量評價 納入的21篇文獻(xiàn)中，均未詳細(xì)描述隨機(jī)分組方法、隱蔽分組的情況、分配序列的產(chǎn)生過程及保密措施、有無采用盲法以及失訪與意向性分析，故Jadad評分顯示21篇研究質(zhì)量均為低質(zhì)量，具體評分見表1。

2.4 觀察指標(biāo)分析

2.4.1 臨床綜合療效 共納入 17 篇文獻(xiàn)[7～9，13～16，19，21～23，25～30]進(jìn)行系統(tǒng)評價，合計(jì)1440例患者，其中聯(lián)合用藥組728例，常規(guī)西藥組712例。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示各研究結(jié)果間有同質(zhì)性(P＞0.05，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥治療心力衰竭的臨床綜合療效改善程度比常規(guī)西藥高[RR=1.21，95%C I(1.16，1.27)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(見圖2)。對該指標(biāo)的漏斗圖分析顯示左右不對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性(見圖3)。

圖2 臨床綜合療效的Meta分析圖

圖3 臨床綜合療效的漏斗圖

2.4.2 左室射血分?jǐn)?shù) 見圖 4。納入 10 個研究[7～8，13，17～18，20，22，27～28，30]，合計(jì)876例患者，其中聯(lián)合用藥組435例，常規(guī)西藥組432例。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P＜0.01，I2=66%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示復(fù)方丹參滴丸治療組在提高左室射血分?jǐn)?shù)方面療效優(yōu)于單用西藥組[MD=4.67，95%C I(3.31，6.02)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

表1 納入研究基本情況

圖4 左室射血分?jǐn)?shù)的Meta分析森林圖

2.4.3 左室舒張末期內(nèi)徑 見圖5。Meta分析共納入5個研究[13，17，22，24，27]，合計(jì) 440 例患者，其中聯(lián)合用藥組 220 例，常規(guī)西藥組220例。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示各研究結(jié)果間有同質(zhì)性(P=0.91，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組抑制心肌重構(gòu)效果優(yōu)于常規(guī)西藥組[MD=-2.99，95%C I(-4.22，-1.75)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.00001)。

圖5 左室舒張末期內(nèi)徑的Meta分析森林圖

2.4.4 6 min 步行距離 見圖 6。納入 4 個研究[15，23～24，27]，合計(jì)347例患者，其中聯(lián)合用藥組176例，常規(guī)西藥組171例。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示各研究結(jié)果間有同質(zhì)性(P=0.71，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組在6 min步行距離顯著高于常規(guī)西藥組[MD=44.89，95%C I(32.59，57.18)]，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.00001)。

圖6 6 min步行距離的Meta分析森林圖

2.4.5 B 型腦鈉肽 見圖 7。Meta 分析共納入 4 個研究[18，21，28，30]，合計(jì)369例患者，其中聯(lián)合用藥組187例，常規(guī)西藥組182例。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示各研究結(jié)果間有異質(zhì)性(P=0.002，I2=80%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組在降低B型腦鈉肽的效果優(yōu)于常規(guī)西藥組[MD=-297.84，95%C I(-241.35，-154.33)]，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0001)。

圖7 B型腦鈉肽的Meta分析森林圖

2.4.6 SV、LVESD、IVSD、LVPWD統(tǒng)計(jì)分析比較 見表2。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，CSDP聯(lián)合西藥常規(guī)組在提高SV的效果上比單用西藥組高，CSDP聯(lián)合西藥常規(guī)組在抑制心肌重構(gòu)效果優(yōu)于單用西藥組，且前后2組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

表2 SV、LVESD、IVSD、LVPWD統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.5 安全性評價 見圖8。納入的21篇文獻(xiàn)中，有5篇[13，16，18～19，26]報(bào)道出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中聯(lián)合用藥組共發(fā)生 12例，常規(guī)西藥組共9例，均為頭暈、胃腸道不適等輕微癥狀。Meta分析結(jié)果顯示兩者差異不顯著(P＞0.05)，提示兩者安全性相當(dāng)。但出于安全考慮，加用CSDP時仍需關(guān)注不良反應(yīng)發(fā)生情況。

圖8 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

3 討論

現(xiàn)代藥理研究表明，CSDP具有抑制動脈粥樣斑塊形成及內(nèi)膜增生，降低心肌耗氧，保護(hù)心肌細(xì)胞，改善微循環(huán)等作用[31]，藥品溶解度、顆粒分散度以及純度都較高，容易被肝臟和黏膜直接吸收，藥效好[32]。臨床綜合療效的森林圖提示，CSDP聯(lián)合西藥的臨床綜合療效為單用西藥的1.2倍，為臨床治療CHF患者提供指導(dǎo)依據(jù)。

從Meta分析來看，CSDP聯(lián)合西藥常規(guī)治療后，LVEF、LVESD、IVSd、LVPWd等明顯改善，提示聯(lián)合用藥能進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)；6MWT、BNP、SV等明顯改善，提示聯(lián)合用藥可明顯改善心功能?？梢钥闯觯珻SDP聯(lián)合西藥常規(guī)治療CHF的效果優(yōu)于單用西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。但本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量分析顯示，納入的21個研究文獻(xiàn)質(zhì)量均不高，納入文獻(xiàn)中僅有2篇文獻(xiàn)描述隨機(jī)方法為“隨機(jī)數(shù)字表法”，其余均只提及“隨機(jī)”字樣；此外，僅有1篇文獻(xiàn)研究采用盲法，其余研究均未提及分配序列的產(chǎn)生、分配隱藏的方法等。所有研究均未報(bào)道失訪例數(shù)、意向性分析及隨訪跟蹤報(bào)道，因此無法判斷2組治療在降低CHF患者死亡率、改善生活質(zhì)量和長期療效等方面是否存在差異。本研究中，患者的心功能分級與治療、預(yù)后等密切相關(guān)，然而在所納入的文獻(xiàn)當(dāng)中沒有對此展開深入的討論或分層分析。以上這些問題將給療效評價的結(jié)果帶來較大的測量偏倚可能，從而影響文章系統(tǒng)評價的結(jié)果。

綜上所述，CSDP聯(lián)合西藥常規(guī)治療心力衰竭的臨床療效優(yōu)于單用西藥。希望臨床研究者今后進(jìn)行更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行碾S機(jī)前瞻性的大樣本研究，得出更真實(shí)可靠的研究結(jié)果。同時在臨床研究中，研究者應(yīng)關(guān)注病人心功能分級，對同1種中藥進(jìn)行更加深入的研究，以提供更多的臨床證據(jù)，使該方案能夠得到更廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用。